內(nèi)容提要

加拿大警告芬太尼與中樞神經(jīng)抑制劑聯(lián)合使用的風(fēng)險

加拿大修訂阿哌沙班的產(chǎn)品信

加拿大警告托珠單抗的肝毒性風(fēng)險

英國建議托法替布禁用于有肺栓塞高風(fēng)險的患者

新西蘭警告列汀類降糖藥的大皰性類天皰瘡風(fēng)險

日本警告奧司他韋的出血風(fēng)險

日本警告納武利尤單抗的嚴(yán)重血液系統(tǒng)異常風(fēng)險

日本警告帕博利珠單抗的噬血細(xì)胞綜合征和粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險

加拿大警告芬太尼與中樞神經(jīng)抑制劑聯(lián)合使用的風(fēng)險

加拿大衛(wèi)生部2019年5月發(fā)布信息，警告芬太尼與中樞神經(jīng)抑制劑聯(lián)合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡風(fēng)險。

芬太尼（枸櫞酸芬太尼，口/舌下泡騰片）僅用于治療18歲及以上的癌癥患者的突破性疼痛，這些患者已經(jīng)接受了持續(xù)的阿片類藥物治療，并且對持續(xù)的基線癌癥疼痛耐受。該藥自2014年5月起在加拿大上市。

為了確保安全、有效地使用藥物，加拿大衛(wèi)生部回顧了由制造商開展的加拿大芬太尼處方的兩項調(diào)查。這些調(diào)查表明一些處方醫(yī)師并未充分了解當(dāng)芬太尼與中樞神經(jīng)抑制藥物如苯二氮類聯(lián)合使用時的呼吸抑制、昏迷和死亡風(fēng)險。加拿大衛(wèi)生部希望提醒醫(yī)務(wù)人員與芬太尼產(chǎn)品專論中的呼吸抑制、昏迷和死亡風(fēng)險有關(guān)的重要安全性和使用信息。

芬太尼治療應(yīng)該只在18歲及以上對阿片類藥物耐受性強的患者中使用，而且僅用于治療突破性癌痛。芬太尼不能用于阿片類藥物不耐受的患者，包括根據(jù)需要間歇使用阿片類藥物的患者，因為對于非長期服用阿片類藥物的患者任何劑量都可能導(dǎo)致危及生命的呼吸抑制和死亡。阿片類藥物耐受性患者包括：每天至少口服60毫克的嗎啡；或至少使用25微克/小時的芬太尼貼劑；或每天至少口服30毫克的羥考酮；或每天至少口服8毫克的氫嗎啡酮；或每天至少口服25毫克的羥嗎啡酮（oxymorphone）；或每日服用另一種等鎮(zhèn)痛劑量的阿片類藥物，持續(xù)一周或更長時間。

芬太尼與包括苯二氮類在內(nèi)的中樞神經(jīng)抑制劑或細(xì)胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制劑合用可能導(dǎo)致呼吸抑制、低血壓、深度鎮(zhèn)靜、昏迷和死亡。

芬太尼應(yīng)謹(jǐn)慎使用，在與中樞神經(jīng)抑制劑并用時應(yīng)減少劑量，如苯二氮類、其他阿片類鎮(zhèn)痛藥、全麻藥、吩噻嗪類等鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組胺藥、中樞活性止吐藥等中樞神經(jīng)抑制劑（包括酒精和違禁藥物）。

同時使用芬太尼與CYP3A4抑制劑可能會增加血漿中芬太尼的濃度，從而增加抑制劑的效果。如果需要同時使用，應(yīng)考慮減少芬太尼的劑量，直到達(dá)到穩(wěn)定的藥物效果，應(yīng)及時監(jiān)測病人的呼吸抑制和鎮(zhèn)靜情況。CYP3A4抑制劑可能包括：茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法佐酮、沙奎那韋、特利霉素、阿瑞匹坦、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、葡萄柚汁、維拉帕米或西咪替丁。同樣重要的是，患者不應(yīng)該在沒有咨詢醫(yī)生前就停止服用芬太尼，突然停藥后可能出現(xiàn)戒斷癥狀。如果不再需要該藥，接受長期治療的患者應(yīng)逐漸停藥。

加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測有關(guān)芬太尼的安全信息，以確定和評估潛在的危害。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該知道，加拿大產(chǎn)品專論是根據(jù)需要定期更新的，并可從制造商或加拿大衛(wèi)生部的藥品數(shù)據(jù)庫中獲取。也鼓勵醫(yī)務(wù)人員向加拿大衛(wèi)生部報告任何懷疑與使用芬太尼有關(guān)的不良反應(yīng)。

（加拿大衛(wèi)生部） 

加拿大修訂阿哌沙班的產(chǎn)品信息

加拿大衛(wèi)生部在2019年5月發(fā)布的《Health Product InfoWatch》中提醒醫(yī)務(wù)人員，阿哌沙班（apixaban，商品名Eliquis）的產(chǎn)品信息已經(jīng)修訂。

與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSRIs）同時使用的出血風(fēng)險已包括在阿哌沙班的產(chǎn)品專論的警告和注意事項、藥物相互作用和消費者信息部分。此外，根據(jù)適應(yīng)癥和腎功能更新了用法用量表，還增加了針對嚴(yán)重腎損害的房顫患者中風(fēng)預(yù)防的新劑量建議。

加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)務(wù)人員：Eliquis與影響止血功能的藥物（如SSRIs和SNRIs）同時使用必須小心。

根據(jù)腎功能調(diào)整的劑量信息：房顫患者的中風(fēng)預(yù)防：輕度或中度腎損害患者或肌酐清除率估算值（eCrCl）為25-30 ml/min的患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，除非滿足以下條件中的至少2個，患者則應(yīng)減少Eliquis的劑量至2.5毫克每天兩次：①年齡≥80歲；②體重≤60 kg；③患者血清肌酐高于133μmol/L（1.5 mg/dL）。表1和表2列出了腎損害患者不同適應(yīng)癥中使用Eliquis的劑量。

表1：根據(jù)適應(yīng)癥和腎功能調(diào)整的用法用量

（加拿大衛(wèi)生部）

加拿大警告托珠單抗的肝毒性風(fēng)險

2019年5月21日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，患者使用托珠單抗（tocilizumab，商品名：雅美羅）治療過程中報道了嚴(yán)重的藥物性肝損傷，在某些情況下導(dǎo)致需要移植的急性肝衰竭。

目前建議醫(yī)務(wù)人員：不推薦雅美羅治療存在肝病或肝功能損害的患者;對于肝酶水平升高超過正常上限3倍的患者，不要使用雅美羅治療;對肝酶水平超過正常上限 5倍的患者停止雅美羅治療;肝酶水平高于正常上限 1.5倍的患者考慮雅美羅治療時要謹(jǐn)慎;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和巨細(xì)胞動脈炎患者在治療前6個月內(nèi)每4至8周需要檢查肝功能，之后每12周檢查一次;第二次雅美羅治療開始前，以及用藥每2至4周之后需要檢查多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的肝功能;請參閱獲批的加拿大產(chǎn)品專論查找有關(guān)肝酶升高患者用藥推薦劑量的調(diào)整指導(dǎo)信息（減少、中斷或停藥）; 如果患者出現(xiàn)肝臟損傷跡象，如食欲不振、惡心和嘔吐、疲勞、瘙癢、尿色深、皮膚和眼睛發(fā)黃、腹部腫脹和/或右上腹部疼痛，建議患者聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。

加拿大衛(wèi)生部正在與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作，將這一新的安全性信息納入加拿大產(chǎn)品專論。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

英國建議托法替布禁用于有肺栓塞高風(fēng)險的患者

2019年5月17日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，基于一項對托法替布（tofacitinib）臨床研究的觀察結(jié)果，針對該藥的安全性評估已啟動，建議增加新的禁忌癥，即托法替布禁用于有肺栓塞高風(fēng)險的患者。

基于正在開展的托法替布在50歲及以上且至少有一種心血管風(fēng)險因素的類風(fēng)濕患者中的研究（A3921133研究），歐洲啟動了對該藥的評估工作。研究發(fā)現(xiàn)，與一種腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑相比，當(dāng)患者給予托法替布每日2次、每次10mg的用法（為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者建議劑量的2倍）時，患者肺栓塞風(fēng)險和總死亡率增加。

鑒于每日2次、每次10mg的用法已被建議用于潰瘍性結(jié)腸炎的初始治療（療程最長達(dá)16周），直至該項評估結(jié)束，有肺栓塞高風(fēng)險的潰瘍性結(jié)腸炎患者不應(yīng)使用托法替布進(jìn)行初始治療。已經(jīng)以每日2次、每次10mg用法治療且有肺栓塞高風(fēng)險的患者應(yīng)替換為其他藥物進(jìn)行治療。

上述風(fēng)險正在深入評估中，這期間，托法替布每日2次、每次10mg用法禁用于有下述一項或多項肺栓塞風(fēng)險因素的患者：使用復(fù)合激素避孕或激素替代治療的患者；心衰患者；既往靜脈血栓栓塞患者，如深靜脈血栓或肺栓塞；遺傳性凝血障礙患者；惡性腫瘤患者；接受大手術(shù)的患者。

此外，在以每日2次、每次10mg處方托法替布時，關(guān)于肺栓塞的其他風(fēng)險因素應(yīng)被考慮，包括年齡、肥胖（BMI>30kg/m2）、吸煙和骨固定手術(shù)史。接受托法替布治療的患者，無論是何適應(yīng)癥，應(yīng)監(jiān)測肺栓塞的癥狀和體征，若患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征應(yīng)立刻就醫(yī)。

（英國MHRA網(wǎng)站）

新西蘭警告列汀類降糖藥的大皰性類天皰瘡風(fēng)險

2019年5月7日，新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全管理局（Medsafe）發(fā)布信息，警告列汀類抗糖尿病藥引起的大皰性類天皰瘡風(fēng)險。

最近，有文獻(xiàn)顯示用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（也稱為“列汀類”）與大皰性類天皰瘡相關(guān)。

大皰性類天皰瘡是一種自身免疫性疾病，會導(dǎo)致表皮下水皰。自身抗體和活化的T淋巴細(xì)胞以表皮基底膜中的蛋白質(zhì)為靶標(biāo)，觸發(fā)炎性進(jìn)程，導(dǎo)致水皰形成。大多數(shù)大皰性類天皰瘡的病例發(fā)生于60歲以上個體，其通常表現(xiàn)為重度瘙癢和充滿液體的大水皰（1-3厘米），稱為大皰。大皰最終破裂，留下濕潤的糜爛皮損，結(jié)痂后痊愈而無瘢痕形成，也可能累級黏膜。大皰性類天皰瘡?fù)ǔＪ且环N自限性疾病，其臨床病程可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。然而，它也可能是一種嚴(yán)重且潛在致死性疾病，尤其是當(dāng)皮損分布廣泛或?qū)χ委熌退帟r。

大皰性類天皰瘡的風(fēng)險升高與下列因素有關(guān)：高齡；HLA關(guān)聯(lián)提示遺傳易感性；暴露于某些藥物；合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病（例如卒中、癡呆、帕金森?。y屑病、癌癥、皮膚感染等。

藥物性大皰性類天皰瘡的病例報告中最常見涉及青霉胺和呋塞米。在國際上也已報告了與卡托普利、青霉素及其衍生物、柳氮磺胺吡啶和局部用氟尿嘧啶相關(guān)的病例。病例對照研究發(fā)現(xiàn)大皰性類天皰瘡與神經(jīng)安定藥、髓袢利尿藥和螺內(nèi)酯存在顯著相關(guān)性。

最近，有文獻(xiàn)顯示DPP-4抑制劑與大皰性類天皰瘡相關(guān)。該關(guān)聯(lián)性的證據(jù)最初基于病例報告和國家藥物警戒數(shù)據(jù)庫分析，且現(xiàn)已包含了對照性觀察性研究。尚未充分了解DPP-4抑制劑與大皰性類天皰瘡間關(guān)聯(lián)性的病理機制。

在新西蘭獲批的DPP-4抑制劑有維格列汀、西格列汀和沙格列汀。在維格列汀和西格列汀的數(shù)據(jù)表中，大皰性類天皰瘡被列為源自上市后經(jīng)驗的不良事件。1965年至2018年間，新西蘭不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到20例懷疑是由藥物引起類天皰瘡的不良反應(yīng)報告。其中1例報告與D-青霉胺有關(guān)，3例與青霉素衍生物有關(guān)，1例與呋塞米有關(guān)。尚無涉及與DPP-4抑制劑相關(guān)的類天皰瘡反應(yīng)方面的報告。

若懷疑某種藥物可引起大皰性類天皰瘡，請停藥并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科專科醫(yī)師。大皰性類天皰瘡的一線治療通常涉及局部或全身用皮質(zhì)類固醇和支持性治療，但也可能需要免疫抑制劑治療。

（新西蘭Medsafe網(wǎng)站）

日本警告奧司他韋的出血風(fēng)險

2019年3月，日本厚生勞動?。∕HLW）和藥械管理局（PMDA）宣布，奧司他韋（商品名為達(dá)菲）的說明書應(yīng)進(jìn)行修訂，以包含出血的不良反應(yīng)以及與華法林合并使用的注意事項。奧司他韋批準(zhǔn)用于A型和B型流感病毒的預(yù)防和治療。在既往3個財政年度期間，日本共報告了30例使用奧司他韋治療的患者發(fā)生出血的病例，其中的3例病例與產(chǎn)品的因果關(guān)系不能排除。至今未報告患者死亡的病例。此外，在奧司他韋和華法林聯(lián)用的患者中未報告有出血的病例。MHLW和PMDA得出結(jié)論認(rèn)為，基于目前對可獲得證據(jù)審查的結(jié)果，有必要對產(chǎn)品說明書進(jìn)行修訂。

（WHO Newsletter）

日本警告納武利尤單抗的嚴(yán)重血液系統(tǒng)異常風(fēng)險

日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布，納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）的產(chǎn)品說明書應(yīng)做修改，在不良反應(yīng)項下增加噬血細(xì)胞綜合征、溶血性貧血以及粒細(xì)胞缺乏癥。

納武利尤單抗在日本用于治療多種癌癥,如惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。在此前的三個財政年度中，日本共報告10例發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征的病例，其中3例無法排除與用藥的因果關(guān)聯(lián)性；共報告15例發(fā)生溶血性貧血、且無法排除與用藥的因果關(guān)聯(lián)性的病例，有1例死亡報告；共報告33例發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥（包括粒細(xì)胞缺乏癥）的病例，其中12例無法排除和用藥的因果關(guān)聯(lián)性。

基于對當(dāng)前已有證據(jù)的評估結(jié)果， MHLW及PMDA認(rèn)為有必要修改納武利尤單抗的產(chǎn)品說明書。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本警告帕博利珠單抗的噬血細(xì)胞綜合征和粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險

日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布，帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞達(dá)）的產(chǎn)品說明書應(yīng)做修改，在不良反應(yīng)項下增加噬血細(xì)胞綜合征以及粒細(xì)胞缺乏癥。

帕博利珠單抗在日本用于治療惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌、以及復(fù)發(fā)或難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。在此前的三個財政年度中，日本共報告9例發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征、7例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的接受帕博利珠單抗治療的病例。在9例發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征的病例中，其中7例無法排除與用藥的因果關(guān)聯(lián)性，有1例死亡報告，該例患者與用藥的因果關(guān)聯(lián)性不成立。在7例發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的病例中，有4例無法排除與用藥的因果關(guān)聯(lián)性。

基于對當(dāng)前已有證據(jù)的評估結(jié)果， MHLW及PMDA認(rèn)為有必要修改帕博利珠單抗的產(chǎn)品說明書。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）