內(nèi)容提要

美國(guó)黑框警告某些治療失眠類(lèi)藥物的復(fù)雜睡眠行為造成嚴(yán)重傷害的風(fēng)險(xiǎn)

歐盟建議撤回奧拉單抗的上市許可

歐盟建議限制多發(fā)性硬化治療藥物阿侖單抗使用

英國(guó)警示艾維雷韋/克比司特因治療失敗和母嬰傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)避免在孕期使用

英國(guó)警告免疫功能抑制和60歲以上患者接種黃熱病疫苗可能導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)

英國(guó)警示貝利木單抗嚴(yán)重精神不良事件發(fā)生增加的風(fēng)險(xiǎn)

　　　　美國(guó)黑框警告某些治療失眠類(lèi)藥物的復(fù)雜睡眠行為造成嚴(yán)重傷害的風(fēng)險(xiǎn)

　　2019年4月30日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布消息稱(chēng)，由于復(fù)雜睡眠行為（包括夢(mèng)游、睡眠駕駛和在不完全清醒的情況下從事其他活動(dòng)），某些常見(jiàn)的治療失眠類(lèi)處方藥物發(fā)生了罕見(jiàn)但嚴(yán)重的傷害，甚至死亡。與其他用于治療失眠的處方藥相比，這些行為似乎更常見(jiàn)于艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆和唑吡坦。因此，FDA要求在這些藥品的說(shuō)明書(shū)和患者用藥指南中添加黑框警告，同時(shí)要求將既往使用艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆和唑吡坦曾發(fā)生過(guò)異常睡眠行為的患者列為禁忌人群。

　　艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆、唑吡坦屬于鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物，用于治療成人睡眠障礙，已批準(zhǔn)上市多年。復(fù)雜睡眠行為造成的嚴(yán)重傷害和死亡發(fā)生在有或沒(méi)有此類(lèi)行為史的患者身上，不管是否使用最低推薦劑量或單次用藥，無(wú)論有沒(méi)有并用酒精或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如鎮(zhèn)靜劑，阿片類(lèi)藥物，和抗焦慮藥物等），使用這些藥物均可能發(fā)生異常睡眠行為。

針對(duì)醫(yī)務(wù)人員信息：

　　對(duì)于服用艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆、唑吡坦后出現(xiàn)過(guò)復(fù)雜睡眠行為的患者應(yīng)避免開(kāi)具這些藥物；如果患者出現(xiàn)過(guò)復(fù)雜的睡眠行為，應(yīng)停止使用這些藥物，因?yàn)檫@些藥物引起的行為雖然罕見(jiàn)，但已導(dǎo)致嚴(yán)重的傷害或死亡。

　　針對(duì)患者信息：

　　如患者服藥后不完全清醒，或者如果不記得做過(guò)的活動(dòng)，可能出現(xiàn)了復(fù)雜的睡眠行為，應(yīng)停止使用治療失眠的藥物，并立即就醫(yī)。

　　在過(guò)去的26年里，FDA發(fā)現(xiàn)了66例藥物引起復(fù)雜睡眠行為的報(bào)告， 這些病例僅來(lái)自FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FEARS）或醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，因此可能有更多尚未發(fā)現(xiàn)的病例。66例病例包括意外服藥過(guò)量、跌倒、燒傷、溺水、暴露在極低的溫度下導(dǎo)致肢體功能喪失、一氧化碳中毒、溺水、體溫過(guò)低、機(jī)動(dòng)車(chē)碰撞、以及自傷(如槍傷和明顯的自殺企圖)?；颊咄ǔ２挥浀眠@些事件。這些治療失眠藥物導(dǎo)致復(fù)雜睡眠行為的潛在機(jī)制目前尚不明確。

　　FDA還提醒公眾，所有用于治療失眠的藥物都會(huì)影響次日早晨駕車(chē)及其他需要保持警覺(jué)的活動(dòng)。昏昏欲睡已經(jīng)被列為所有失眠藥物的藥物標(biāo)簽上常見(jiàn)的副作用。FDA警告患者服用這些產(chǎn)品后第二天患者仍會(huì)感到昏昏欲睡。服用治療失眠藥物的患者在使用后第二天早晨即使感到完全清醒，也會(huì)出現(xiàn)精神警覺(jué)性下降的現(xiàn)象。

　　給患者的補(bǔ)充信息

?艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆、唑吡坦可引起復(fù)雜睡眠行為，包括夢(mèng)游、睡眠駕駛和在不完全清醒的情況下從事其他活動(dòng)。這些復(fù)雜的睡眠行為是罕見(jiàn)的，但已導(dǎo)致嚴(yán)重的傷害和死亡。

?這些事件只需使用一劑這些藥物就可以發(fā)生，也可以在較長(zhǎng)的治療時(shí)間后發(fā)生。

?如果患者出現(xiàn)了復(fù)雜睡眠行為，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)就醫(yī)。

?按照醫(yī)囑用藥。為了減少不良事件的發(fā)生，不要超劑量、超頻次用藥。

?如果在服藥后無(wú)法保證足夠的睡眠時(shí)間，請(qǐng)不要服用艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆、唑吡坦。如果服藥后起得太快，可能會(huì)感到昏昏欲睡，記憶力、警覺(jué)性或協(xié)調(diào)性出現(xiàn)問(wèn)題。

使用艾司佐匹克隆、唑吡坦（片、緩釋片、舌下片或口腔噴霧劑），應(yīng)該服藥后立即就寢，并臥床7至8個(gè)小時(shí)。

使用扎來(lái)普隆片或者低劑量唑吡坦舌下片，應(yīng)該在床上服藥，并至少臥床4小時(shí)。

?服用艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆和唑吡坦時(shí)，不要同時(shí)使用其他任何幫助睡眠的藥物，包括一些非處方藥。服用這些藥物前不要飲酒，因?yàn)闀?huì)增加出現(xiàn)副作用和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　給醫(yī)務(wù)人員的補(bǔ)充信息

?艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆和唑吡坦已經(jīng)有引起復(fù)雜睡眠行為的報(bào)告。復(fù)雜的睡眠行為是指患者在沒(méi)有完全清醒的情況下進(jìn)行活動(dòng)，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的傷害和死亡。

?這些事件只需使用一劑這些藥物就可以發(fā)生，也可以在較長(zhǎng)的治療時(shí)間后發(fā)生。

?既往使用艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆和唑吡坦出現(xiàn)過(guò)復(fù)雜睡眠行為的患者，禁止再次處方這些藥物。

?告知患者如果出現(xiàn)過(guò)復(fù)雜睡眠行為，即使沒(méi)有造成嚴(yán)重的傷害，也要停止使用治療失眠藥物。

?當(dāng)給患者處方艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆或唑吡坦時(shí)，應(yīng)遵循說(shuō)明書(shū)中的劑量建議，從盡可能低的有效劑量開(kāi)始。

?鼓勵(lì)患者使用艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆或唑吡坦時(shí)閱讀患者藥物指南，并提醒他們不要與其他治療失眠藥物、酒精或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合使用。

（FDA網(wǎng)站）

　　　　歐盟建議撤回奧拉單抗的上市許可

　　2019年4月26日，歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站發(fā)布信息稱(chēng)，建議撤回抗腫瘤藥奧拉單抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）的上市許可。

　　EMA完成了對(duì)ANNOUNCE研究結(jié)果的評(píng)估，認(rèn)為與多柔比星單獨(dú)用藥相比，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥不能延長(zhǎng)軟組織肉瘤患者的生存時(shí)間。因此，EMA建議撤回奧拉單抗的上市許可。

　　2019年1月，ANNOUNCE研究披露初步結(jié)果時(shí)，EMA即建議不應(yīng)對(duì)軟組織肉瘤新患者啟用奧拉單抗治療。在評(píng)估了全部研究結(jié)果后，EMA認(rèn)為不能確證奧拉單抗聯(lián)合多柔比星的獲益。就安全性而言，研究數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示新的安全問(wèn)題。

　　奧拉單抗于2016年11月獲批上市，用于晚期軟組織肉瘤治療，該病目前缺乏有效治療藥物。在批準(zhǔn)上市時(shí)，有關(guān)奧拉單抗效果的數(shù)據(jù)有限，支持上市申請(qǐng)的主要臨床試驗(yàn)納入的患者數(shù)較少。因此，奧拉單抗是附條件批準(zhǔn)上市，企業(yè)需提供來(lái)自ANNOUNCE研究的補(bǔ)充證據(jù)。

　　給患者的信息

?奧拉單抗曾獲批用于治療軟組織肉瘤的罕見(jiàn)腫瘤。其上市許可是附條件批準(zhǔn)，企業(yè)需開(kāi)展研究確證該藥品的獲益。

?但是，上述研究顯示，就延長(zhǎng)患者生存期而言，與單獨(dú)使用多柔比星相比，奧拉單抗聯(lián)合多柔比星沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。

?奧拉單抗的上市許可將被撤回，新患者不應(yīng)啟用奧拉單抗治療。

?如果患者已經(jīng)開(kāi)始使用奧拉單抗，經(jīng)治醫(yī)生將權(quán)衡最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/SPAN>

?沒(méi)有發(fā)現(xiàn)奧拉單抗的新的安全問(wèn)題。

　　給醫(yī)務(wù)人員的信息

?奧拉單抗聯(lián)合多柔比星治療晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的III期臨床試驗(yàn)ANNOUNCE研究沒(méi)有確證奧拉單抗的臨床獲益。

? 上述研究在研究總?cè)巳汉推交∪饬鰜喗M中均未達(dá)到延長(zhǎng)生存期這一主要指標(biāo)（總研究人群：分層HR 1.05，奧拉單抗聯(lián)合多柔比星組中位數(shù)20.4個(gè)月，安慰劑聯(lián)合多柔比星組中位數(shù)19.8個(gè)月；平滑肌肉瘤亞組：HR 0.95，奧拉單抗聯(lián)合多柔比星組中位數(shù)21.6個(gè)月，安慰劑聯(lián)合多柔比星組中位數(shù)21.9個(gè)月）。

?除此以外，對(duì)于該研究的其中一項(xiàng)次要指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），在研究總?cè)巳褐幸参达@示出獲益（HR：1.23；奧拉單抗聯(lián)合多柔比星組中位數(shù)5.4個(gè)月，安慰劑聯(lián)合多柔比星組中位數(shù)6.8個(gè)月）

?鑒于以上研究結(jié)果，奧拉單抗的上市許可將被撤回，不應(yīng)對(duì)新患者啟用奧拉單抗治療。

?對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始使用奧拉單抗的患者，醫(yī)生應(yīng)考慮其它可及的治療選項(xiàng)。

?上述研究期間未發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題。

　　關(guān)于藥品的進(jìn)一步信息

　　奧拉單抗是2016年11月9日在歐盟批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥，用于治療成人晚期軟組織肉瘤，一種累及機(jī)體軟組織例如肌肉、血管以及脂肪組織的惡性腫瘤。

　　奧拉單抗與多柔比星（另一種抗腫瘤藥）聯(lián)合用藥，用于不能接受手術(shù)和放射治療以及既往未接受過(guò)多柔比星治療的晚期軟組織肉瘤患者。奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合使用至多8個(gè)治療周期，對(duì)于疾病沒(méi)有惡化的患者，后續(xù)可單獨(dú)使用奧拉單抗。

　　奧拉單抗屬于“附條件批準(zhǔn)”（conditional approval）。在批準(zhǔn)上市時(shí)，有關(guān)奧拉單抗療效的數(shù)據(jù)有限，支持上市申請(qǐng)的主要臨床試驗(yàn)納入的患者數(shù)較少。因此，奧拉單抗獲得的上市許可附有條件，即企業(yè)需提供來(lái)自ANNOUNCE研究的補(bǔ)充證據(jù)、以確證該藥的獲益和安全性。

（歐盟EMA網(wǎng)站）

　　　　歐盟建議限制多發(fā)性硬化治療藥物阿侖單抗使用

　　2019年4月12日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告稱(chēng)，收到阿侖單抗相關(guān)的免疫疾?。ㄓ蓹C(jī)體防御系統(tǒng)沒(méi)有正常運(yùn)轉(zhuǎn)導(dǎo)致）和心臟及血管問(wèn)題的新的報(bào)告后，EMA的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)于多發(fā)性硬化治療藥物阿侖單抗的評(píng)估。在評(píng)估過(guò)程中，作為EMA一項(xiàng)臨時(shí)措施，阿侖單抗僅可在成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者中使用，盡管治療方案中已有至少2種疾病調(diào)修藥（多發(fā)性硬化藥物的一種類(lèi)型），或其他疾病調(diào)修藥不能使用的情況下。受益于阿侖單抗治療的患者在咨詢(xún)醫(yī)生后可繼續(xù)治療。

　　阿侖單抗用于治療成人型復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化，該疾病患者中樞神經(jīng)的環(huán)繞神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)性髓鞘被炎癥損害。復(fù)發(fā)緩解型意味著患者在較少或無(wú)癥狀期（緩解期）之間有發(fā)作（復(fù)發(fā)）。阿侖單抗用于治療活動(dòng)期患者，以靜脈輸注方式給藥。阿侖單抗是單克隆抗體，設(shè)計(jì)用于識(shí)別和攻擊免疫系統(tǒng)（人體防御系統(tǒng)）白細(xì)胞的CD52蛋白。通過(guò)結(jié)合CD52，阿侖單抗可導(dǎo)致白細(xì)胞死亡和替換，從而減弱免疫系統(tǒng)的破壞性。阿侖單抗于2013年在歐盟上市。

　　除了上述對(duì)阿侖單抗的使用限制，EMA藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）已建議對(duì)阿侖單抗的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行更新，以告知患者和醫(yī)務(wù)人員有以下不良反應(yīng)的相關(guān)病例報(bào)告：

?免疫相關(guān)疾病，包括自身免疫性肝炎（對(duì)肝臟損傷）和噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（免疫系統(tǒng)過(guò)度激活可累及機(jī)體不同部位）；

?心臟和血管問(wèn)題發(fā)生在接受藥物治療后1-3天，包括肺出血，心臟病發(fā)作，中風(fēng)，頸動(dòng)脈夾層（頭頸部動(dòng)脈的撕裂）；

?嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，中性粒細(xì)胞為抗感染的白細(xì)胞的一種類(lèi)型）

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)于出現(xiàn)了以上癥狀的患者需考慮停止其治療；患者如果出現(xiàn)了上述癥狀，應(yīng)盡快就醫(yī)。

EMA目前將評(píng)估所有關(guān)于該藥品安全性相關(guān)的已獲得證據(jù)，并考慮采取其他的必要措施保護(hù)患者，包括是否應(yīng)對(duì)該藥品的適應(yīng)癥進(jìn)行修訂。

　　給患者的信息：

?報(bào)告了一些阿侖單抗副作用的新病例，包括一些影響心臟、血管、肺和肝臟的病例。

?如出現(xiàn)以下癥狀，患者應(yīng)立刻就醫(yī)：

—急性（突發(fā)）心臟問(wèn)題（通常在給藥后1-3天內(nèi)發(fā)生）：例如呼吸困難和胸痛

— 肺出血：例如呼吸困難和咳血

— 中風(fēng)和給腦供血的血管撕裂：例如面部下垂、突發(fā)嚴(yán)重頭痛、側(cè)肢體無(wú)力、言語(yǔ)困難或頸痛

— 肝臟問(wèn)題：例如皮膚或眼睛黃染，深色尿，比平常更易出血和淤青

— 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥：例如發(fā)熱、腺體腫脹和皮疹。

? 如果患者出現(xiàn)以上癥狀，醫(yī)生將進(jìn)行檢查，可能考慮停止阿侖單抗的治療，并替換為其他替代治療方案。

?一項(xiàng)對(duì)阿侖單抗的全面深入評(píng)估正在進(jìn)行，進(jìn)一步的信息將在獲得后盡快發(fā)布。

?當(dāng)該項(xiàng)評(píng)估正在進(jìn)行時(shí)，阿侖單抗將只被處方給那些其他藥物無(wú)效或不適合使用的新患者。

?如果有關(guān)于治療的任何問(wèn)題或擔(dān)憂(yōu)，及時(shí)與醫(yī)生溝通。

　　給醫(yī)務(wù)人員的信息：

?在關(guān)于該藥物正在進(jìn)行評(píng)估得出結(jié)論之前以及在阿侖單抗的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)增加新的安全性警告之前，EMA書(shū)面告知醫(yī)生關(guān)于阿侖單抗處方中的臨時(shí)使用限制。

?新的治療僅用于那些成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者，盡管一個(gè)全面和充分療程的治療方案中已有至少2種疾病調(diào)修藥治療，或在那些成人高度活躍的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者中其他疾病調(diào)修藥治療禁忌或不適合使用情況下。

?對(duì)于正在使用阿侖單抗的患者，在靜脈輸注阿侖單抗之前和過(guò)程中，需要監(jiān)測(cè)生命體征。如果觀(guān)察到顯著的臨床指征變化，應(yīng)考慮中止輸注并進(jìn)行包括ECG在內(nèi)的額外監(jiān)測(cè)。

?肝功能檢測(cè)應(yīng)在治療之前和過(guò)程中開(kāi)展。如果患者出現(xiàn)了肝損傷癥狀，非預(yù)期的肝酶升高或提示肝功能障礙的癥狀（例如，不明原因的惡心、嘔吐、腹痛，疲勞，厭食，黃疸或棕深色尿），阿侖單抗應(yīng)僅在謹(jǐn)慎權(quán)衡后再次給藥。

?患者如果出現(xiàn)病理性的免疫系統(tǒng)激活癥狀，應(yīng)立刻評(píng)估，并考慮噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的診斷。免疫系統(tǒng)異常激活的癥狀可在治療后的4年內(nèi)發(fā)生。

?阿侖單抗的評(píng)估完成后，將發(fā)布更多的信息。

（歐盟EMA網(wǎng)站）

　　　　英國(guó)警示艾維雷韋/克比司特因治療失敗和母嬰傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)避免在孕期使用

　　2019年4月，英國(guó)醫(yī)療產(chǎn)品健康管理局（MHRA）發(fā)布信息稱(chēng)，艾維雷韋/克比司特由于存在治療失敗以及母嬰傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)避免在孕期使用。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，相比產(chǎn)后，克比司特（Cobicistat）增強(qiáng)的艾維雷韋（Elvitegravir）的暴露量在妊娠II期和III期偏低。艾維雷韋低暴露量可能與治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)升高以及母嬰傳播HIV-1的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此在懷孕期間不應(yīng)使用艾維雷韋/ 克比司特。

　　艾維雷韋是一種整合酶抑制劑，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療HIV-1。克比司特是一種用于增加艾維雷韋水平的藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑?？吮人咎乜蓡为?dú)作為藥物使用，商品名為Tybost。含艾維雷韋/克比司特的藥物包括Genvoya（艾維雷韋/克比司特、恩曲他濱/替諾福韋/艾拉酚胺）和Stribild（艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/替諾福韋酯）。

　　給醫(yī)務(wù)人員的建議：

?藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，妊娠II期和III期用克比司特增強(qiáng)的艾維雷韋（艾維雷韋/克比司特）暴露量偏低

?雖然迄今為止尚未報(bào)告過(guò)這種治療傳播的病例，但是低艾維雷韋暴露量可能與治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)升高以及母嬰傳播艾滋病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

? 懷孕期間不應(yīng)開(kāi)始使用艾維雷韋/克比司特治療

? 將孕婦以及服用艾維雷韋/克比司特的女性轉(zhuǎn)為替代治療方案

?向黃卡計(jì)劃報(bào)告HIV藥物的疑似藥品不良反應(yīng)，包括導(dǎo)致傷害的治療失敗

　　在2018年7月，MHRA警示孕期不要使用克比司特增強(qiáng)的達(dá)蘆那韋（darunavir），因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，由于懷孕期間暴露量較低，治療失敗和母嬰傳播HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)也評(píng)估了含有艾維雷韋/克比司特的治療風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自IMPAACT P1026s（國(guó)際母親兒科青少年艾滋病臨床試驗(yàn)P1026研究）的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，與配對(duì)的產(chǎn)后數(shù)據(jù)相比，克比司特增強(qiáng)的艾維雷韋血漿濃度24小時(shí)后在妊娠II期降低81％，在妊娠III期降低89％。在妊娠II期和III期，克比司特血漿濃度24小時(shí)后分別降低60％和76％。

　　對(duì)安全性數(shù)據(jù)和已發(fā)表文獻(xiàn)的回顧分析尚未發(fā)現(xiàn)在妊娠II期和III期間使用含有艾維雷韋/克比司特治療婦女的母嬰HIV-1傳播的病例。然而，由于理論上存在風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠期間不應(yīng)開(kāi)始使用艾維雷韋/克比司特進(jìn)行治療，服用艾維雷韋/克比司特的孕婦也應(yīng)轉(zhuǎn)為替代治療方案。

　　Genvoya和Stribild的產(chǎn)品信息正在更新，建議不要在懷孕期間使用，并已向相關(guān)醫(yī)務(wù)人員發(fā)送致醫(yī)生信告知這些風(fēng)險(xiǎn)信息。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

　　　　英國(guó)警告免疫功能抑制和60歲以上患者接種黃熱病疫苗可能導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)

　　英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱(chēng)，近期收到2例接種黃熱病疫苗（商品名：Stamaril）后死亡的不良反應(yīng)病例。由于存在增加危及生命的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，黃熱病疫苗不應(yīng)用于有胸腺功能障礙病史或免疫功能抑制的患者。同時(shí)特別提醒 60歲及以上的患者接種黃熱病疫苗前需要仔細(xì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，因?yàn)橛谐浞值淖C據(jù)表明黃熱病疫苗會(huì)增加這類(lèi)人群不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議

? 如同其他減毒活疫苗，黃熱病疫苗不應(yīng)用于可能存在免疫功能抑制的患者。

? 黃熱病疫苗禁用于有胸腺功能障礙病史（包括重癥肌無(wú)力和胸腺瘤）的患者。

? 黃熱病疫苗禁用于胸腺切除的患者。

? 對(duì)于60歲及以上的人群，黃熱病疫苗僅用于存在不可避免黃熱病感染風(fēng)險(xiǎn)的情況下。

?實(shí)施黃熱病疫苗接種的專(zhuān)家必須熟知該疫苗的禁忌癥和接種前警告。

? 如果懷疑有免疫功能抑制的患者，應(yīng)推遲接種黃熱病疫苗，直至獲得專(zhuān)家的建議。

? 應(yīng)加強(qiáng)接種流程和檢查清單管理，以避免因不適當(dāng)接種而導(dǎo)致的嚴(yán)重的、可能導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)。接種人員應(yīng)熟知黃熱病疫苗中心業(yè)務(wù)守則。

? 接種期間任何懷疑的不良反應(yīng)都應(yīng)上報(bào)。

　　背景

　　MHRA 曾在2016年4月的《藥物安全最新進(jìn)展》（Drug Safety Update）中給出建議，并在2017年10月的《藥物安全最新進(jìn)展》中再次提醒，減毒活疫苗不應(yīng)用于臨床上無(wú)論是治療、疾病、還是妊娠導(dǎo)致的免疫功能抑制的患者。因?yàn)榛畹囊呙缇昕梢詮?fù)制，從而導(dǎo)致該類(lèi)人群廣泛的、嚴(yán)重的、有時(shí)是致命的感染。

　　近幾個(gè)月，MHRA接收到2例接種黃熱病疫苗后的死亡病例。其中1例是因胸腺瘤而進(jìn)行了胸腺切除術(shù)（產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的禁忌癥）的患者，另1例是67歲的患者，無(wú)已知的風(fēng)險(xiǎn)因素。2例患者接種黃熱病疫苗后短期內(nèi)死亡，懷疑可能是黃熱病疫苗導(dǎo)致的嗜內(nèi)臟型疾?。?/SPAN>YEL-AVD）。

　　YEL-AVD被認(rèn)為是類(lèi)似黃熱病嚴(yán)重感染的不良反應(yīng)。全球的報(bào)告發(fā)生率大約是每1百萬(wàn)接種者中發(fā)生1例，有胸腺疾病、免疫功能抑制和60歲及以上患者的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。另一個(gè)嚴(yán)重的接種風(fēng)險(xiǎn)是黃熱病疫苗相關(guān)的神經(jīng)性疾病（YEL-AND），該類(lèi)疾病的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)因素與YEL-AVD相似。YEL-AND表現(xiàn)為多樣的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　黃熱病疫苗的警告和禁忌癥

　　有關(guān)該疫苗的警告、警示、風(fēng)險(xiǎn)等信息詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。黃熱病疫苗禁忌用于任何由于治療或先天性、特發(fā)性疾病導(dǎo)致的免疫功能抑制的患者，包括胸腺功能障礙（含重癥肌無(wú)力和胸腺瘤）病史的患者，胸腺切除術(shù)后也屬于禁忌癥。

　　由于存在導(dǎo)致嚴(yán)重的、潛在的、致死性不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于60歲及以上患者，黃熱病疫苗只能用于有不可避免的黃熱病感染風(fēng)險(xiǎn)的情況下。

任何處方或?qū)嵤┙臃N的醫(yī)務(wù)人員必須全面熟知最新的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。有關(guān)該產(chǎn)品的更多信息和指南可以在綠皮書(shū)（the Green Book）和國(guó)家旅游健康網(wǎng)絡(luò)和中心（NaTHNaC）的網(wǎng)站中獲得。

　　接種的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

　　醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)與受種者充分討論個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)獲益。應(yīng)預(yù)留充足的時(shí)間審核用藥史、可獲得的用藥記錄，保證患者沒(méi)有禁忌癥，并特別詢(xún)問(wèn)是否有任何潛在的胸腺疾病史或胸腺切除史。60歲及以上患者只能在有不可避免的黃熱病感染風(fēng)險(xiǎn)的情況下接種?；颊咝畔⑹謨?cè)（Patient Information Leaflet）將為潛在的受種者提供有用的基礎(chǔ)信息。應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估檢查清單以確保完成每個(gè)核對(duì)項(xiàng)目以及評(píng)估每個(gè)患者的免疫功能。NaTHNaC 建議醫(yī)務(wù)人員使用旅行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表來(lái)指導(dǎo)旅行健康咨詢(xún)，如果有特殊用藥史則應(yīng)尋求專(zhuān)業(yè)人士的建議。更多信息可在NaTHNaC網(wǎng)站中獲得。

　　MHRA正在對(duì)該疫苗開(kāi)展獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并正基于這些病例和最新的科學(xué)數(shù)據(jù)采取風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。人類(lèi)藥品委員會(huì)（Commission on Human Medicines）正召集專(zhuān)家工作組，以提供相關(guān)建議，必要時(shí)將更新指南。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

　　　　英國(guó)警示貝利木單抗嚴(yán)重精神不良事件發(fā)生增加的風(fēng)險(xiǎn)

　　2019年4月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱(chēng)，包括一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，接受貝利木單抗的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者與那些除標(biāo)準(zhǔn)治療外接受安慰劑治療的患者相比，有增加抑郁、自殺意念/行為、或自我傷害的風(fēng)險(xiǎn)。

　　貝利木單抗是人源 IgG1λ單克隆抗體，特異性地針對(duì)可溶性人B淋巴細(xì)胞激活蛋白。貝利木單抗已批準(zhǔn)用于已進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)治療的、成人型活躍的自身抗體陽(yáng)性的且伴隨高疾病活動(dòng)度的系統(tǒng)性紅斑狼瘡的輔助治療（例如，陽(yáng)性的抗dsDNA抗體和低補(bǔ)體情況下）。2018年，在英國(guó)貝利木單抗估算暴露量是102個(gè)患者年。

　　在利木單抗獲批的臨床研究中，與對(duì)照組相比，觀(guān)察到精神不良事件發(fā)生率的失衡。評(píng)估發(fā)現(xiàn)貝利木單抗的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。然而，作為附條件的上市許可，貝利木單抗的上市許可持有人被監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求開(kāi)展一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（BEL115467），以評(píng)估本品的全因死亡率和預(yù)先指定的特別關(guān)注的不良事件，包括選定的嚴(yán)重精神不良事件。目前，該研究正在全球范圍內(nèi)開(kāi)展。

　　該項(xiàng)研究的1年期數(shù)據(jù)初步顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑治療的患者相比，標(biāo)準(zhǔn)治療加貝利木單抗治療患者報(bào)告更多的嚴(yán)重抑郁、自殺意念或行為及自我傷害（見(jiàn)表格）的不良事件（見(jiàn)下表）。

表：報(bào)告嚴(yán)重抑郁或自殺傾向的患者情況

（治療人群中，編號(hào)BEL115467研究）

　　*根據(jù)研究者報(bào)告

　　基于以上研究結(jié)果，在貝利木單抗治療之前，建議考慮患者病史和目前精神狀態(tài)，處方醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者抑郁和自殺風(fēng)險(xiǎn)；如果患者出現(xiàn)新的或精神癥狀加重，建議患者盡快就醫(yī)。

　　給醫(yī)務(wù)人員建議：

? 包括一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，接受貝利木單抗治療的患者有增加嚴(yán)重精神不良事件（抑郁、自殺意念/行為[包括由自殺導(dǎo)致的死亡]、或自我傷害）風(fēng)險(xiǎn)。

? 在貝利木單抗治療之前，考慮患者病史和目前精神狀態(tài)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估抑郁和自殺風(fēng)險(xiǎn)。

? 在治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)所有患者上述風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新的或加重的癥狀。

?如果患者出現(xiàn)了新的精神癥狀或精神癥狀加重，應(yīng)評(píng)估繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

　　給患者（和看護(hù)者，如適用）建議：

? 正在使用貝利木單抗的患者，可能經(jīng)歷情緒或行為變化，如果出現(xiàn)了新的或加重的抑郁、自殺意念、或關(guān)于傷害自己的想法時(shí)應(yīng)盡快就醫(yī)。

? 患者可讓家庭成員或朋友知悉他們正在使用貝利木單抗，這樣家庭成員或朋友可以注意患者情緒上的任何變化。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）