美國警示含苯佐卡因非處方口服藥品嚴(yán)重血液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）近期發(fā)布信息，警示含苯佐卡因的非處方口服藥品可能導(dǎo)致嚴(yán)重且致命的血液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)。

苯佐卡因是一種局部麻醉劑，一些非處方藥品含有該成份，用于暫時(shí)緩解由于輕微刺激、疼痛或口腔和咽喉損傷引起的疼痛。含苯佐卡因的上市產(chǎn)品有凝膠、噴霧劑、軟膏、溶液和錠劑等劑型，有諸如Anbesol，Orabase，Orajel，Baby Orajel，Hurricaine和Topex等商品名和仿制藥。處方局部麻醉劑包括阿替卡因、布比卡因、氯普魯卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羅哌卡因和丁卡因。

FDA警告含苯佐卡因的非處方口服藥品不應(yīng)用于2歲以下的嬰兒和兒童，只能用于成人和2歲及以上的兒童。這些藥品存在嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，并且對于治療口腔疼痛幾乎沒有益處，包括由于出牙導(dǎo)致的嬰兒牙齦疼痛。因?yàn)榫植柯樽韯┍阶艨ㄒ蚩蓪?dǎo)致血液中攜帶的氧氣量大大減少，由此引起的高鐵血紅蛋白血癥可能危及生命并導(dǎo)致死亡。因此，FDA已要求生產(chǎn)企業(yè)停止銷售用于治療嬰兒和2歲以下兒童出牙疼痛的含苯佐卡因的非處方口服藥品，如果企業(yè)不遵守，FDA將采取措施將這些產(chǎn)品撤出市場。

另外，針對用于成人和2歲及以上兒童的含苯佐卡因的非處方口服藥品，FDA要求生產(chǎn)企業(yè)修改產(chǎn)品說明書：

l 增加關(guān)于高鐵血紅蛋白血癥的警告;

l 增加禁忌癥，警示父母和看護(hù)人該產(chǎn)品不用于出牙疼痛，不用于2歲以下的嬰兒和兒童;

l 修改用法說明，提示父母和看護(hù)人不應(yīng)在嬰兒和2歲以下兒童使用該產(chǎn)品。

FDA將繼續(xù)監(jiān)測非處方苯佐卡因產(chǎn)品的安全性和有效性，后續(xù)將根據(jù)需要采取其他措施，有任何更新及時(shí)通知公眾。除了針對非處方苯佐卡因產(chǎn)品的行動(dòng)之外，FDA還要求在所有處方局部麻醉劑的處方信息中包含標(biāo)準(zhǔn)化的高鐵血紅蛋白血癥警告。

父母和監(jiān)護(hù)人應(yīng)遵循美國兒科學(xué)會(huì)關(guān)于治療出牙疼痛的建議：

l 用一只手輕輕擦拭或按摩孩子的牙齦

l 使用堅(jiān)固的橡膠齒圈

使用局部止痛藥和在牙齦上擦拭藥品對于出牙疼痛是沒有效果的，因?yàn)樗鼈冊趮雰鹤炖飵追昼妰?nèi)就會(huì)被沖洗掉。FDA此前曾警告家長和監(jiān)護(hù)人不要給孩子喂一些順勢療法的牙齦片。對于經(jīng)歷口腔疼痛的成年人的替代治療包括稀鹽水漱口水和非處方止痛藥。成年人應(yīng)遵循美國牙科協(xié)會(huì)關(guān)于口腔潰瘍的建議：

l 安排定期口腔健康檢查

l 記錄日常飲食

l 保留使用的口腔衛(wèi)生產(chǎn)品清單

l 避免使用所有煙草制品

l 如飲用酒精飲料，一定要適量

l 如發(fā)現(xiàn)口腔有任何變化，請咨詢牙醫(yī)

消費(fèi)者使用苯佐卡因產(chǎn)品治療口腔疼痛過程中如果出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥的癥狀和體征，應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。這些癥狀和體征包括皮膚、嘴唇和甲床出現(xiàn)蒼白、灰色或藍(lán)色，呼吸急促，疲勞，意識錯(cuò)亂，頭痛，頭暈和心率加快等。這些癥狀和體征可出現(xiàn)在使用苯佐卡因后數(shù)分鐘至1-2小時(shí)內(nèi)，首次或多次使用均可發(fā)生。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)告知患者發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥的可能性，并在推薦或處方局部麻醉產(chǎn)品時(shí)告知患者上述癥狀和體征。有些患者發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，包括有呼吸系統(tǒng)疾病患者（如哮喘，支氣管炎或肺氣腫）、心臟病患者和老人。醫(yī)務(wù)人員在給患者使用局部麻醉劑時(shí)應(yīng)采取措施盡量減小發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些措施包括監(jiān)測患者的高鐵血紅蛋白血癥癥狀和體征，盡可能使用共同血氧測定法；準(zhǔn)備好復(fù)蘇設(shè)備和藥品，以備不時(shí)之需，包括亞甲藍(lán)。

（FDA網(wǎng)站）

美國提示派姆單抗或阿特珠單抗單獨(dú)使用影響生存率

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）近期發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員、腫瘤臨床研究者和公眾的警示信息，提示在針對既往未接受過其它治療、PD-L1低表達(dá)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的臨床試驗(yàn)中，派姆單抗（Keytruda）或阿特珠單抗（Tecentriq）單獨(dú)用藥組的存活率較低。

Keytruda和Tecentriq均通過快速審批程序上市，用于治療不適合進(jìn)行鉑類化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，無需考慮PD-L1的表達(dá)狀態(tài)。FDA還批準(zhǔn)Keytruda和Tecentriq用于其他多種腫瘤的治療。

兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-361和IMVIGOR-130）的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（Data Monitoring Committee）通過早期評估均發(fā)現(xiàn)，在PD-L1低表達(dá)患者中，與順鉑或卡鉑聯(lián)合化療組相比，派姆單抗和阿特珠單抗單獨(dú)用藥組的生存率較低。

FDA提醒醫(yī)務(wù)人員注意，上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的入組患者均符合進(jìn)行鉑類化療的要求，而Keytruda和Tecentriq獲得加速審批的臨床試驗(yàn)的入組人群是不適合進(jìn)行鉑類化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

患者如對上述藥品有疑問或顧慮應(yīng)及時(shí)咨詢醫(yī)生。對于正在應(yīng)用Keytruda和Tecentriq治療除局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌以外的其它獲批適應(yīng)癥的患者，在醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)下可繼續(xù)用藥。

FDA建議醫(yī)務(wù)人員和研究者按照Keytruda和Tecentriq說明書第14節(jié)來選擇局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的用藥患者。說明書第14節(jié)是FDA批準(zhǔn)Keytruda和Tecentriq單藥一線治療不適合鉑類療法患者的支持性證據(jù)。

（FDA網(wǎng)站）

歐盟決定保留羥乙基淀粉注射液上市許可

歐洲藥品管理局（EMA）6月29日發(fā)布信息，經(jīng)歐盟成員國協(xié)商采取新的措施以有效減少羥乙基淀粉（HES）注射液風(fēng)險(xiǎn)的可行性后，人用藥品相互認(rèn)可和分散評審程序協(xié)調(diào)組（CMDh）決定保留羥乙基淀粉（HES）注射液的上市許可，但需結(jié)合新的措施來保護(hù)患者。

HES注射液曾用于單獨(dú)使用晶體液無法糾正的急性失血的血漿替代品。2018年1月，EMA藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會(huì)（PRAC）建議暫停這類產(chǎn)品的上市許可，原因是HES注射液仍然使用于重癥患者和膿毒血癥患者，而為減少這類患者的腎損害和死亡風(fēng)險(xiǎn)，2013年已將這類患者列入禁忌人群。CMDh認(rèn)可PRAC對于HES注射液增加重癥患者和膿毒血癥患者嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的評估結(jié)果，但是考慮到一些國家的臨床需求，CMDh認(rèn)為此前的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施有一些效果，但還要增加新的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施來更有效地確保HES注射液不被使用于禁忌人群。

新的措施包括：

l 上市許可持有人要完成登記項(xiàng)目以確保只有認(rèn)可的醫(yī)院才能提供HES注射液。醫(yī)院只有在醫(yī)務(wù)人員接受HES注射液安全使用的培訓(xùn)后才能被認(rèn)可。更多關(guān)于培訓(xùn)的詳細(xì)情況和登記項(xiàng)目將在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提供給醫(yī)務(wù)人員。

l 藥品說明書頂端的警告部分提醒醫(yī)務(wù)人員，該類產(chǎn)品不能用于膿毒血癥、腎功能不全或重癥患者。

l 書面告知醫(yī)務(wù)人員，以確保其充分了解該類產(chǎn)品的使用條件和由于會(huì)增加腎臟損傷和死亡風(fēng)險(xiǎn)而不能使用該產(chǎn)品的患者人群。

CMDh同時(shí)要求上市許可持有人開展研究來確認(rèn)該類藥品僅在目標(biāo)人群使用。這是對正在開展的創(chuàng)傷患者和擇期手術(shù)患者使用HES注射液風(fēng)險(xiǎn)效益評估研究的新增要求。

給患者的信息：

l HES注射液用于急性失血后的液體替代。

l 鑒于存在腎損害和死亡風(fēng)險(xiǎn)，HES注射液不應(yīng)用于存在血液感染、腎臟問題的患者或重癥患者。

l 如正在使用HES注射液，醫(yī)生將監(jiān)測腎功能以確保使用安全。

l 患者如有疑問應(yīng)向醫(yī)生咨詢。

給醫(yī)務(wù)人員的信息：

l 由于存在腎損傷和死亡風(fēng)險(xiǎn)，HES注射液禁止使用于膿毒癥或重癥患者。

l HES注射液應(yīng)用于單獨(dú)使用晶體溶液不能糾正的急性失血性低血容量癥，不得用于液體維持。

l HES注射液僅應(yīng)用于液體復(fù)蘇的起始階段，最大持續(xù)時(shí)間為24小時(shí)，治療應(yīng)在持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測下開展，以便在低血容量糾正后及時(shí)停止使用。

l 正在開展創(chuàng)傷患者和擇期手術(shù)患者使用HES溶液的研究，用于觀察HES注射液推薦劑量（最大劑量30ml/kg，最長使用時(shí)間24小時(shí)）使用的長期安全性。

l 由于長期安全性的不確定性，因充分權(quán)衡使用的利弊。

l 臨床有其他治療方法可以選擇時(shí)應(yīng)參考相關(guān)的臨床指南。

l HES注射液禁用于腎功能不全或腎移植治療的患者。一旦出現(xiàn)腎損傷癥狀即應(yīng)停藥，已有給藥90天導(dǎo)致腎移植風(fēng)險(xiǎn)增高的報(bào)道。在HES注射液治療后應(yīng)監(jiān)測患者的腎功能。

l HES注射液禁用于嚴(yán)重的凝血功能障礙。一旦出現(xiàn)凝血功能障礙的癥狀即應(yīng)停藥。延長用藥時(shí)凝血參數(shù)應(yīng)密切監(jiān)測。

l HES注射液禁用于脫水、液體超負(fù)荷、顱內(nèi)出血、燒傷、嚴(yán)重高鉀血癥、高鈉血癥、高氯血癥、充血性心力衰竭、器官移植和肝功能損傷患者。

新的審核結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施應(yīng)書面告知醫(yī)務(wù)人員，其中包含要求培訓(xùn)相關(guān)醫(yī)務(wù)人員安全使用該類產(chǎn)品的登記項(xiàng)目。這個(gè)項(xiàng)目將由上市許可持有人來完成。更多關(guān)于培訓(xùn)和登記項(xiàng)目的信息將按時(shí)提供給醫(yī)院和醫(yī)務(wù)人員。

（EMA網(wǎng)站）

英國警示狄諾塞麥停藥后高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）6月22日發(fā)布狄諾塞麥停藥后高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)信息。

狄諾塞麥120mg（商品名Xgeva）用于成人和骨骼成熟的青少年無法手術(shù)或手術(shù)切除會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾的骨巨細(xì)胞瘤，也用于預(yù)防累及骨骼的晚期惡性腫瘤骨骼相關(guān)事件。狄諾塞麥也與治療前幾個(gè)星期及以后的低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。狄諾塞麥60mg（商品名Prolia）用于治療絕經(jīng)期后的骨質(zhì)酥松。

在成人和骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤治療的臨床試驗(yàn)中，已有關(guān)于顯著高鈣血癥患者需要住院治療以及并發(fā)急性腎損傷的報(bào)道。也有停止狄諾塞麥治療骨巨細(xì)胞瘤后9個(gè)月反彈性高鈣血癥病例的報(bào)道。盡管英國黃卡沒有收到可疑相關(guān)病例，但建議繼續(xù)監(jiān)測。

停止治療骨巨細(xì)胞瘤后發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)更新在狄諾塞麥（商品名Xgeva）的產(chǎn)品特征總結(jié)中。這種不良事件發(fā)生罕見，發(fā)生率估計(jì)小于1%。高鈣血癥的癥狀包括極度口渴、疲勞、嗜睡、混亂、注意力不集中、抑郁、惡心、嘔吐、便秘、骨骼和/或肌肉疼痛。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

l 已有狄諾塞麥治療骨巨細(xì)胞瘤停藥9個(gè)月后出現(xiàn)的臨床顯著高鈣血癥病例(反彈性高鈣血癥)報(bào)道。

l 停藥后應(yīng)監(jiān)測患者高鈣血癥相關(guān)的癥狀和體征，考慮定期評估血清鈣，重新評估患者對鈣和維生素D的要求。

l 提醒患者及時(shí)報(bào)告高鈣血癥相關(guān)體征。

l 狄諾塞麥不推薦用于骨骼生長期的患者。

l 報(bào)告狄諾塞麥或其他藥物相關(guān)的可疑不良反應(yīng)。

（MHRA網(wǎng)站）

英國警示狄諾塞麥增加新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）6月22日發(fā)布警示信息，當(dāng)用于預(yù)防成人累及骨骼的晚期惡性腫瘤相關(guān)事件時(shí)，與唑來膦酸治療組（0.6％）相比較，狄諾塞麥（1年累積發(fā)生率1.1％）增加患者新發(fā)原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率。該風(fēng)險(xiǎn)已更新至產(chǎn)品說明書中，同時(shí)，致醫(yī)生信也已經(jīng)發(fā)送給醫(yī)務(wù)人員。

狄諾塞麥120mg（商品名Xgeva）用于預(yù)防成人累及骨骼的晚期惡性腫瘤相關(guān)事件（病理性骨折，骨輻射，脊髓壓迫或者骨手術(shù)）的發(fā)生，也用于成人和骨骼成熟的青少年無法手術(shù)或手術(shù)切除會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾的骨巨細(xì)胞瘤。狄諾塞麥60mg（商品名Prolia）用于治療絕經(jīng)期后的骨質(zhì)酥松。

本次評估匯總了4個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，受試人群為累及骨骼的晚期惡性腫瘤患者。在這些雙盲研究的初級階段，與唑來膦酸治療組（4mg, 一月一次）相比，狄諾塞麥治療組（120mg, 一月一次）新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率更高。狄諾塞麥治療組（中期暴露時(shí)間13.8個(gè)月；暴露范圍1.0-51.7個(gè)月）新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率為1.5%（54/3691），唑來膦酸治療（中期暴露時(shí)間12.9個(gè)月；暴露范圍1.0-50.8個(gè)月）新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率為0.9%（33/3688）。1年內(nèi)的累積發(fā)生率，狄諾塞麥治療組為1.1%，唑來膦酸治療組為0.6%。個(gè)例癌癥或癌癥組的治療模式?jīng)]有顯著差異。

（MHRA網(wǎng)站）