美國警告拉莫三嗪嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2018年4月25日發(fā)布消息，警告用于治療癲癇和雙相情感障礙的拉莫三嗪可引起罕見但是非常嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）。該反應(yīng)可過度激活人體的抗感染免疫系統(tǒng)并引起整個(gè)機(jī)體的炎癥，如果該反應(yīng)沒有被及時(shí)診斷和治療，可導(dǎo)致患者住院治療和死亡。因此，FDA正要求生產(chǎn)企業(yè)將關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)新警告加入到拉莫三嗪的藥品標(biāo)簽處方信息中。

拉莫三嗪被用于單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用治療2歲及以上患者的癲癇，也可用于雙相情感障礙患者的維持治療，以幫助延遲例如抑郁、輕度躁狂或躁狂等情感性疾患的發(fā)生。在未向處方醫(yī)生咨詢就停止使用拉莫三嗪可導(dǎo)致不受控制的癲癇發(fā)作，引起新的或加重的心理健康問題。拉莫三嗪在美國市場已被批準(zhǔn)上市24年，目前以仿制藥在上市，商品名為“Lamictal”。噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）是由免疫系統(tǒng)引起的不受控制的反應(yīng)，其典型的臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，通常高于38.3℃，并可導(dǎo)致血細(xì)胞和全身器官例如肝、腎和肺的嚴(yán)重問題。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)了解快速的鑒別和早期治療對(duì)改善HLH的預(yù)后和降低死亡非常重要。HLH診斷是非常復(fù)雜的，因?yàn)樵缙诘陌Y狀和體征例如發(fā)熱和皮疹是非特異性的，HLH也可與其他嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)例如嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）相混淆。

醫(yī)生應(yīng)對(duì)有快速發(fā)熱或皮疹的患者進(jìn)行評(píng)估，如果懷疑為HLH或其他嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，且這些癥狀和體征是其他病因無法確認(rèn)引起的，應(yīng)中止拉莫三嗪的治療。如果患者在拉莫三嗪的治療過程中，出現(xiàn)了HLH的癥狀和體征，建議其盡快就診。如果患者有下述8個(gè)癥狀或體征中的至少5個(gè)：發(fā)熱和皮疹、脾腫大、血細(xì)胞減少、甘油三酯水平升高和血內(nèi)纖維蛋白原水平降低、血鐵蛋白的高水平、通過骨髓、脾或淋巴結(jié)活檢確認(rèn)的噬血細(xì)胞現(xiàn)象、自然殺傷細(xì)胞活性降低或缺失、血內(nèi)CD25的水平增高（顯示了持續(xù)的免疫細(xì)胞激活）等，可以確認(rèn)HLH的診斷。

如果患者在服用拉莫三嗪后出現(xiàn)了HLH的任何癥狀或體征，本人或其護(hù)理人員應(yīng)立即聯(lián)系其主管醫(yī)務(wù)人員。HLH可以在拉莫三嗪開始治療后的數(shù)天到數(shù)周內(nèi)發(fā)生。體格檢查、特殊的實(shí)驗(yàn)室血細(xì)胞檢查或其他的評(píng)估可用來診斷HLH，HLH的癥狀和體征包括但不限于：發(fā)熱；肝腫大，在右上腹肝臟區(qū)域包括疼痛、隱痛或不尋常的腫痛等癥狀；淋巴結(jié)腫大；皮膚皮疹；皮膚或眼睛黃染；異常出血；神經(jīng)系統(tǒng)疾患，包括癲癇，行走困難，視物困難或其他視覺障礙。

每當(dāng)拿到拉莫三嗪一個(gè)新的處方，患者應(yīng)閱讀本藥品的用藥指南，因?yàn)檫@本冊子解釋了拉莫三嗪持續(xù)更新的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。在沒有首先和你的主管醫(yī)生進(jìn)行咨詢前，不應(yīng)自行停止服用拉莫三嗪，否則會(huì)引起嚴(yán)重的后果。

（FDA網(wǎng)站）

歐盟評(píng)估證實(shí)達(dá)利珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益

2018年5月18日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）發(fā)布多發(fā)性硬化癥治療藥物達(dá)利珠單抗（Zinbryta）的評(píng)估結(jié)果，確認(rèn)其可能會(huì)對(duì)腦部、肝臟和其他器官造成嚴(yán)重且可能致命的免疫反應(yīng)。Zinbryta是2016年獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的藥物。迄今為止，全世界已有超過10,000名患者接受了Zinbryta治療。大多數(shù)歐盟患者在德國進(jìn)行治療。

根據(jù)法規(guī)（EC）第726/2004號(hào)第20條，基于歐洲委員會(huì)的要求，一項(xiàng)關(guān)于Zinbryta評(píng)估于2018年2月26日啟動(dòng)。該評(píng)估認(rèn)為，從使用達(dá)利珠單抗治療開始到治療停止數(shù)月后，患者都有可能處于危險(xiǎn)中，并且無法預(yù)測哪些患者會(huì)受到影響。因此，PRAC證實(shí)了其先前的結(jié)論，即Zinbryta的風(fēng)險(xiǎn)超過其對(duì)多發(fā)性硬化患者的益處。根據(jù)2018年3月發(fā)布的建議，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測已接受Zinbryta治療的患者。2018年3月6日，EMA的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）建議暫停Zinbryta的上市許可并召回產(chǎn)品。歐洲委員會(huì)于2018年3月8日發(fā)布了一項(xiàng)具有法律約束力的決定，暫停Zinbryta的上市許可。2018年3月27日，歐洲委員會(huì)應(yīng)上市許可持有人Biogen Idec Ltd.的請(qǐng)求撤銷了該產(chǎn)品的上市許可，并停止在歐盟范圍內(nèi)的醫(yī)院和藥店銷售。EMA將很快發(fā)布關(guān)于Zinbryta審查的完整評(píng)估報(bào)告。

PRAC現(xiàn)已結(jié)束Zinbryta現(xiàn)有證據(jù)的審查，評(píng)估報(bào)告將發(fā)送給EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）。鑒于該藥已不在歐盟上市，歐洲委員會(huì)將不會(huì)采取進(jìn)一步行動(dòng)。

（EMA網(wǎng)站）

歐盟PRAC維持在歐盟暫停注射用羥乙基淀粉溶液

上市許可的建議

繼歐洲委員會(huì)要求歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）進(jìn)一步考慮暫停注射用羥乙基淀粉溶液（HES）上市許可的相關(guān)事宜后，經(jīng)評(píng)估后，PRAC維持在歐盟范圍內(nèi)暫停注射用HES上市許可的建議。

2018年1月，PRAC建議暫停注射用HES的上市許可，原因是該類產(chǎn)品仍用于重癥患者和膿毒血癥患者，而這類患者已在2013年已被限制使用注射用HES，目的是為減少患者的腎損害和死亡風(fēng)險(xiǎn)。PRAC的暫停建議得到人用藥品相互認(rèn)可和分散評(píng)審程序協(xié)調(diào)組（CMDh）的支持，并呈報(bào)給歐洲委員會(huì)。2018年4月，歐洲委員會(huì)要求PRAC進(jìn)一步考慮暫停注射用HES上市許可后可能帶來的醫(yī)療需求，以及增加額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的可行性和有效性。經(jīng)過評(píng)估相關(guān)的數(shù)據(jù)后，PRAC仍維持原先的暫停上市許可的建議。PRAC的建議已提交給CMDh，并于2018年5月28-30日的會(huì)議中討論該議題。

（EMA網(wǎng)站）

歐盟采取新措施控制醋酸烏利司他的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

近期，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PARC）在收到治療子宮肌瘤的醋酸烏利司他（商品名：Esmya）的嚴(yán)重肝損傷的報(bào)告后，已經(jīng)完成該品種的評(píng)估。在研究了全部證據(jù)后，PARC得出結(jié)論，該藥品不能用于患有肝臟問題的婦女，而某些其他患者只要能定期進(jìn)行肝功能檢查可以開始新的療程。

Esmya于2012年在歐盟被批準(zhǔn)用于治療中至重度癥狀的子宮肌瘤，子宮肌瘤為未絕經(jīng)婦女中常見的一種良性（非癌性）腫瘤。該藥已被證明能有效地減少出血和貧血，以及減少肌瘤的體積大小。Esmya的活性成分為醋酸烏利司他，通過結(jié)合到細(xì)胞表面的孕酮受體上，從而阻斷孕酮與受體結(jié)合產(chǎn)生作用。由于孕酮可以促進(jìn)子宮肌瘤的生長，醋酸烏利司他通過阻斷孕酮作用而減少肌瘤體積。

PARC得出結(jié)論認(rèn)為Esmya可能導(dǎo)致了部分嚴(yán)重肝損傷病例的進(jìn)展¹。因此，PARC建議采取以下措施來減少肝損傷風(fēng)險(xiǎn)：

l Esmya不能用于已患有肝臟問題的婦女。

l 開始每一個(gè)療程前，要先進(jìn)行肝功能檢查；如果肝酶水平超過正常上限的2倍，不能開始治療。

l 在最開始的兩個(gè)療程內(nèi)應(yīng)每月進(jìn)行1次肝功能檢查，在停止治療后2至4周內(nèi)應(yīng)再次進(jìn)行肝功能檢查。如果檢驗(yàn)異常（肝酶水平超過正常上限的3倍），醫(yī)生應(yīng)停止對(duì)患者的治療并對(duì)其密切監(jiān)測。

l Esmya僅針對(duì)那些不適合手術(shù)的女性患者可使用多于一個(gè)療程。即將進(jìn)行手術(shù)的女性患者可繼續(xù)使用最多一個(gè)療程。

l 本藥品包裝盒內(nèi)包含一張須知卡，告知患者需要進(jìn)行肝臟監(jiān)測的必要性，并且如果他們出現(xiàn)肝損傷的癥狀時(shí)（如疲倦、皮膚變黃、尿液變黑、惡心和嘔吐）要聯(lián)系醫(yī)生。

l 應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究以確定Esmya對(duì)肝臟的影響，以及以上措施是否能有效地降低風(fēng)險(xiǎn)。

在以上評(píng)估期間，PRAC曾于2018年2月8日發(fā)布一項(xiàng)臨時(shí)建議：新的患者不應(yīng)服用Esmya。在完成該評(píng)估后，PRAC認(rèn)為新的患者可以根據(jù)上述建議開始治療，以降低肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。以上建議已經(jīng)

遞交EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）等待采納，然后會(huì)再送到歐洲委員會(huì)進(jìn)行有法律效力的最終決定。最后，在歐洲委員會(huì)的決定發(fā)布后，一封致醫(yī)生信將發(fā)出以告知他們該藥品新的使用限制。

醋酸烏利司他同時(shí)也是單劑量緊急避孕藥EllaOne的活性成分，該藥目前沒有相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷的病例報(bào)告，無需關(guān)注該藥的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

注解1：到目前為止，大約有765,000名患者接受了Esmya治療。Esmya可能導(dǎo)致了8例嚴(yán)重肝損傷的報(bào)告。

（EMA網(wǎng)站）

澳大利亞警告多替拉韋可能存在致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)

2018年5月31日，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布公告稱，一項(xiàng)新的研究提示多替拉韋可能存在致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。該研究初步結(jié)果提示孕期婦女使用多替拉韋治療后出生的嬰兒可能有發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，TGA獲知后一直密切監(jiān)測多替拉韋的安全性，同時(shí)警示有懷孕計(jì)劃的婦女不應(yīng)使用多替拉韋。

多替拉韋在澳大利亞批準(zhǔn)用于治療成人及12歲以上兒童人免疫缺陷病毒（HIV）感染，商品名為特威凱（Tivicay）。多替拉韋不能治愈HIV感染或獲得性免疫缺陷綜合征，但是該藥可以阻止AIDS的免疫系統(tǒng)損傷以及相關(guān)感染和疾病的進(jìn)展。

在波斯瓦納開展的Tsepamo研究的初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)了多替拉韋一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，在懷孕時(shí)暴露于含多替拉韋治療方案的孕婦所生嬰兒中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)管缺陷。Tsepamo研究觀察了11,558名HIV感染女性所生嬰兒，研究結(jié)果顯示0.9%的嬰兒（426例中的4例）發(fā)生了神經(jīng)管缺陷，如脊柱裂，其母親在懷孕期間使用了多替拉韋；相比而言，使用其他HIV治療藥物的母親所生嬰兒僅0.1%（11,173例中的11例）發(fā)生了神經(jīng)管缺陷。在孕期后期開始服用多替拉韋的女性所生嬰兒未見神經(jīng)管缺陷的報(bào)告。這項(xiàng)研究的最終結(jié)果預(yù)期將在1年后獲得。

當(dāng)該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)正在審查期間，有懷孕計(jì)劃的女性不應(yīng)使用多替拉韋，能夠懷孕的女性在使用期間應(yīng)采取有效的避孕措施。已經(jīng)處方多替拉韋的女性在咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥。

給消費(fèi)者的建議

使用多替拉韋的女性請(qǐng)了解此項(xiàng)致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。有懷孕可能的女性在用藥期間應(yīng)采用有效的避孕措施。有懷孕計(jì)劃的女性請(qǐng)咨詢醫(yī)生并評(píng)估治療方案。已經(jīng)懷孕并正在使用多替拉韋的女性請(qǐng)咨詢醫(yī)生，在咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，可能會(huì)傷害患者和未出生的嬰兒。正在懷孕、可能已經(jīng)懷孕或正在計(jì)劃懷孕的女性一定要告知醫(yī)生，以便主管醫(yī)生對(duì)治療方案進(jìn)行評(píng)估。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

多替拉韋的生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)發(fā)致醫(yī)生信告知該風(fēng)險(xiǎn)的更多信息。需注意的是，多替拉韋已經(jīng)進(jìn)行了生殖毒理學(xué)研究的一套完整測試，包括胚胎發(fā)育的研究，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。同樣的，在孕期婦女中的使用經(jīng)驗(yàn)也比較有限，針對(duì)所有來源數(shù)據(jù)的其他數(shù)據(jù)分析，包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒懷孕登記、臨床試驗(yàn)和上市后使用，均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。使用多替拉韋對(duì)女性患者進(jìn)行治療的醫(yī)生，請(qǐng)?jiān)谒齻兿麓尉歪t(yī)時(shí)討論這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。

作為預(yù)防：

l 不要給有生育能力且有計(jì)劃懷孕的女性處方多替拉韋。

l 開始多替拉韋治療時(shí)對(duì)有生育能力的女性進(jìn)行受孕排除。

l 建議有生育能力的女性使用多替拉韋期間采取有效的避孕措施。

l 如果使用多替拉韋的女性確認(rèn)為孕早期，除非無其他合適治療，應(yīng)調(diào)整為其他替代藥物治療。

TGA將與制藥企業(yè)一起更新產(chǎn)品說明書的安全信息，如有更新信息將適時(shí)發(fā)布。

（TGA網(wǎng)站）