藥物警戒快訊 第2期（總第154期）

內(nèi)容提要
美國(guó)警告鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑與血液中酸過(guò)多和嚴(yán)重尿路感染風(fēng)險(xiǎn)
美國(guó)取消對(duì)含羅格列酮糖尿病藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減低策略
澳大利亞評(píng)估質(zhì)子泵抑制劑與心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的關(guān)系
澳大利亞提示宮內(nèi)節(jié)育器的子宮穿孔風(fēng)險(xiǎn)升高
澳大利亞警示聚乙二醇干擾素α-2a與面神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)警告鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑與血液中酸過(guò)多和嚴(yán)重尿路感染風(fēng)險(xiǎn)

　　美國(guó)食品藥品管理局（FDA）通過(guò)對(duì)一類(lèi)稱(chēng)為鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT2）抑制劑的特殊類(lèi)別2型糖尿病藥物的一項(xiàng)安全性審查，決定在藥物標(biāo)簽中加入有關(guān)患者血液中酸過(guò)多和嚴(yán)重尿路感染風(fēng)險(xiǎn)的警告。這兩種疾病均可導(dǎo)致住院。

　　FDA在2015年5月發(fā)布了一項(xiàng)藥物安全性通訊，警告患者使用SGLT2抑制劑時(shí)有酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，并提示將繼續(xù)評(píng)估該安全性問(wèn)題。通過(guò)對(duì)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)2013年3月至2015年5月數(shù)據(jù)的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)了在接受SGLT2抑制劑治療的1型或2型糖尿病患者中有73例酮癥酸中毒病例。酮癥酸中毒的癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛、疲倦和呼吸困難；FDA還確定了在2013年3月至2014年10月報(bào)告至FAERS的19例危及生命的血液感染（尿膿毒癥）和腎臟感染（腎盂腎炎）病例，這些病例在SGLT2抑制劑治療時(shí)以尿路感染起病。所有19例患者均住院，少數(shù)患者需要在重癥監(jiān)護(hù)室住院或接受透析以治療腎功能衰竭。因此，FDA在所有SGLT2抑制劑的標(biāo)簽中增加了一項(xiàng)新的警告和注意事項(xiàng)，以描述這些安全性問(wèn)題，并提供處方和監(jiān)測(cè)建議。

　　FDA還要求SGLT2抑制劑的生產(chǎn)商實(shí)施一項(xiàng)加強(qiáng)藥物警戒的上市后研究，要求生產(chǎn)商對(duì)接受該藥治療的患者中酮癥酸中毒的自發(fā)性上市后報(bào)告進(jìn)行分析，包括在5年期間內(nèi)專(zhuān)門(mén)隨訪以收集附加的信息。

　　背景：SGLT2抑制劑是一類(lèi)處方藥，被FDA批準(zhǔn)與飲食和運(yùn)動(dòng)同時(shí)使用，以降低2型糖尿病成人患者的血糖。SGLT2抑制劑類(lèi)藥物包括canagliflozin、dapagliflozin和empagliflozin。

　　建議：如果患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的任何癥狀應(yīng)立即停止服用SGLT2抑制劑并就醫(yī)。健康衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員對(duì)服用SGLT2抑制劑時(shí)出現(xiàn)提示性癥狀的患者應(yīng)評(píng)估其是否存在酮癥酸中毒和尿路感染。即使血糖水平并不很高也可能發(fā)生與使用SGLT2抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒。如果懷疑酮癥酸中毒，應(yīng)停用SGLT2抑制劑并及時(shí)開(kāi)始治療。

（FDA網(wǎng)站）

美國(guó)取消對(duì)含羅格列酮糖尿病藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減低策略

　　美國(guó)食品藥品管理局（FDA）正在取消對(duì)以Avandia、Avandamet、Avandaryl和其他通用名獲批的含羅格列酮的2型糖尿病藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減低策略（REMS），不再需要REMS來(lái)確保羅格列酮藥物的獲益大于其風(fēng)險(xiǎn)。

　　2013年，在確定數(shù)據(jù)未顯示羅格列酮藥物與2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)藥物二甲雙胍和磺酰脲類(lèi)相比升高心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)后，FDA要求取消對(duì)羅格列酮藥物的處方和配藥限制。FDA還要求藥品生產(chǎn)商向衛(wèi)生醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員提供有關(guān)羅格列酮藥物的心臟病風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)的教育培訓(xùn)。生產(chǎn)商已滿(mǎn)足上述要求。FDA對(duì)這些藥物繼續(xù)進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，未發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)安全性信息。

　　背景：2型糖尿病是一種可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥如腎功能衰竭、失明和早死的疾病。羅格列酮可與食物和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合用于控制本病成人患者的血糖。

　　FDA建議：不再需要REMS來(lái)確保羅格列酮藥物的獲益大于其風(fēng)險(xiǎn)。

（FDA網(wǎng)站）

澳大利亞評(píng)估質(zhì)子泵抑制劑與心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的關(guān)系

　　澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）審查并評(píng)估了近期的兩項(xiàng)有關(guān)使用質(zhì)子泵抑制劑與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)升高之間關(guān)聯(lián)的研究，發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)研究均不能充分證明升高的風(fēng)險(xiǎn)與使用這些藥物的患者人群相關(guān)。目前無(wú)需采取進(jìn)一步措施。

　　質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是一類(lèi)減少胃酸產(chǎn)生的藥物，包括埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。

　　Charlot及其同事在2010年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)在高危（心肌梗死后）人群中使用PPI可引起心血管不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)升高1。在該項(xiàng)基于鏈接丹麥數(shù)據(jù)集的全國(guó)范圍的隊(duì)列研究中，受試者均為首次心肌梗死出院后的患者（N = 56,406）。主要結(jié)局為復(fù)合出院30天時(shí)的心血管死亡或由于卒中或心肌梗死再次住院的結(jié)局。結(jié)果表明服用PPI的患者的主要結(jié)局增加了29%。研究發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的PPI之間不存在顯著性差異。在討論部分，Charlot及其同事聲明他們“懷疑在接受PPI治療的所有患者中心血管風(fēng)險(xiǎn)的升高可通過(guò)未測(cè)量或測(cè)量不全的合并癥基線的差異進(jìn)行解釋”。顯著的缺失信息包括患者的吸煙狀態(tài)、血脂水平和體重指數(shù)（BMI）。

　　Shah et al在2015年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)在一般人群中使用PPI可引起急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)升高2。在該項(xiàng)基于美國(guó)患者臨床記錄的數(shù)據(jù)挖掘研究中，采用了兩種來(lái)源的電子健康記錄。另外，作者還在一個(gè)1503例患者中檢驗(yàn)了使用PPI與心血管死亡率之間的關(guān)聯(lián)性，這些患者在兩家醫(yī)院之一接受了選擇性的冠狀動(dòng)脈造影檢查。該數(shù)據(jù)挖掘研究納入了伴有胃食管返流病診斷的年齡在18歲以上的患者。關(guān)注藥物為PPI（N = 104,860），以H2拮抗劑（N = 12,796）為對(duì)照組。主要關(guān)注結(jié)局為心肌梗死。該研究發(fā)現(xiàn)在服用PPI的患者中心肌梗死的比值比升高（兩個(gè)數(shù)據(jù)集中的比值比分別為1.16 [95% CI 1.09-1.24]和1.19 [95% CI 1.09-1.24]）。該隊(duì)列研究在中期5.2年的隨訪期內(nèi)共累積了58例心血管死亡事件，包括心肌梗死、心跳驟停、卒中、心力衰竭或動(dòng)脈瘤破裂。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的校正分析（校正年齡、性別、人種、膽固醇水平、收縮壓、降壓藥的使用和吸煙情況）獲得的PPI使用者與非使用者相比的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.00 [95% CI 1.07-3.78, p=0.031]。在該文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)挖掘方法并未考慮重要的混雜因素，如BMI、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果。盡管合并用藥和疾病被用作健康狀況的總體代表，但并未對(duì)個(gè)體用藥和疾病進(jìn)行檢驗(yàn)。作者聲明他們將結(jié)果僅視為“假設(shè)所產(chǎn)生”。TGA發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)研究均非設(shè)計(jì)用于解決PPI使用本身為心血管風(fēng)險(xiǎn)升高標(biāo)志的可能性，因?yàn)槲词占嘘P(guān)重要的基線危險(xiǎn)因素的信息。另外，在心絞痛被誤診為胃食管反流病所致的疼痛時(shí)也可能使用PPI。由于這些局限性，這兩項(xiàng)研究未證實(shí)使用PPI時(shí)升高的心血管風(fēng)險(xiǎn)與用藥的患者人群相關(guān)。

　　已確定目前無(wú)需采取進(jìn)一步措施。TGA將繼續(xù)監(jiān)測(cè)該問(wèn)題并鼓勵(lì)衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員報(bào)告與使用PPI相關(guān)的心血管不良事件。

參考文獻(xiàn)
1. Charlot M et al. Proton-pump inhibitors are associated withincreased cardiovascular risk independent of clopidogreluse. Ann Intern Med 2010; 153: 378-386.
　　2. Shah NH et al. Proton pump inhibitor usage and the risk ofmyocardial infarction in the general population. PLOS ONE2015; 10(6): e0124653.

（TGA網(wǎng)站）

澳大利亞提示宮內(nèi)節(jié)育器的子宮穿孔風(fēng)險(xiǎn)升高

　　子宮穿孔是與使用宮內(nèi)節(jié)育器（IUCD）相關(guān)的一種已知的罕見(jiàn)不良事件，歐洲近期的一項(xiàng)主動(dòng)警戒研究發(fā)現(xiàn)在哺乳期婦女中和產(chǎn)后前36周內(nèi)該風(fēng)險(xiǎn)均升高。該研究是一項(xiàng)評(píng)估宮內(nèi)節(jié)育器（包括左炔諾孕酮IUCD和銅質(zhì)IUCD）用戶(hù)的大型前瞻性、對(duì)照性、非干預(yù)性隊(duì)列研究，主要結(jié)局為子宮穿孔1。

　　曼月樂(lè)是一種含有52 mg左炔諾孕酮的每24小時(shí)釋放20 μg的IUCD。由于曼月樂(lè)含有活性藥物成分，故澳大利亞藥物管理局（TGA）將其作為一種藥物進(jìn)行監(jiān)管。TGA將銅質(zhì)IUCD作為醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管。

　　歐洲主動(dòng)警戒研究在2006至2013年招募了患者，樣本量為61,448例IUCD用戶(hù)，其中46%的婦女使用了左炔諾孕酮IUCD，54%為銅質(zhì)IUCD用戶(hù)。該研究納入了在植入IUCD時(shí)處于產(chǎn)后和正在哺乳的婦女，這兩組婦女大部分被此前的研究排除。在左炔諾孕酮ICUD用戶(hù)中有61例穿孔，在銅質(zhì)IUCD用戶(hù)中有20例穿孔。左炔諾孕酮IUCD首次使用者中穿孔的發(fā)生率略高于銅質(zhì)IUCD首次使用者。左炔諾孕酮與銅質(zhì)IUCD之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

　　在哺乳時(shí)植入或在分娩后最長(zhǎng)36周內(nèi)植入都分別與子宮穿孔的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。盡管與IUCD相關(guān)的子宮穿孔背景發(fā)生率較低，不考慮自最后一次分娩后的間期，在哺乳時(shí)發(fā)生穿孔的風(fēng)險(xiǎn)升高了6倍（相對(duì)危險(xiǎn)度6.1；95%可信區(qū)間3.6 - 10.1）。
　　產(chǎn)品信息和使用說(shuō)明的變更：
　　曼月樂(lè)產(chǎn)品信息此前已將子宮穿孔和器械失效的信息納入作為潛在的不良事件。更新的產(chǎn)品信息納入了有關(guān)哺乳期婦女和產(chǎn)后前36周內(nèi)子宮穿孔風(fēng)險(xiǎn)升高的信息。另外，產(chǎn)品信息目前還聲明在子宮后位固定的婦女中風(fēng)險(xiǎn)也升高。
　　對(duì)于由澳大利亞醫(yī)療行業(yè)申辦的兩種銅質(zhì)IUCD - TT380和LOAD375器械，正在對(duì)其使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行更新以納入來(lái)自歐洲研究的相關(guān)信息。由Merck Sharp & Dohme（澳大利亞）申辦的另一種銅質(zhì)IUCD近期已退出市場(chǎng)，最后一批器械在2015年4月供應(yīng)。

　　參考文獻(xiàn)
　　1.Heinemann K, Reed S, Moehner S, Minh TD. Risk of uterine perforation with levonorgestrel-releasing and copper intrauterine devices in the European Active Surveillance Study on Intrauterine Devices(link is external).?Contraception; 2015.

（TGA網(wǎng)站）

澳大利亞警示聚乙二醇干擾素α-2a與面神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)

　　澳大利亞衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員已獲悉聚乙二醇干擾素α-2a的產(chǎn)品信息已更新，這個(gè)更新主要涉及聚乙二醇干擾素α-2a在上市后階段有面神經(jīng)麻痹的報(bào)告。

　　聚乙二醇干擾素α-2a是一種與單支鏈聚乙二醇鏈結(jié)合的重組干擾素α-2a，在澳大利亞以Pegasys以及與利巴韋林組合以Pegasys-RBV上市，適用于在特殊情形下治療慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎。

　　澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）根據(jù)上市后監(jiān)測(cè)和國(guó)際不良事件報(bào)告確定了聚乙二醇干擾素α-2a治療與第VII神經(jīng)麻痹（也稱(chēng)為貝爾麻痹）之間有潛在關(guān)聯(lián)。截至2015年8月19日，TGA已收到了5份此類(lèi)報(bào)告，包括在3例病例中聚乙二醇干擾素α-2a為唯一可疑藥物。

　　根據(jù)確定的安全性問(wèn)題，同時(shí)為了與其他國(guó)際管轄區(qū)域內(nèi)這些藥物的信息一致，TGA與申報(bào)者聯(lián)合更新了聚乙二醇干擾素α-2a的產(chǎn)品信息，以聲明在上市后階段內(nèi)有面神經(jīng)麻痹報(bào)道，并將面神經(jīng)麻痹作為上市后觀察到的不良反應(yīng)收載于聚乙二醇干擾素α-2a 產(chǎn)品信息中。

　　目前，澳大利亞尚未獲得Pegasys-RBV或其他6種聚乙二醇和非聚乙二醇干擾素產(chǎn)品的面神經(jīng)麻痹報(bào)告。TGA將繼續(xù)對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

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