美國警告非布司他心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月21日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，警告抗痛風(fēng)藥非布司他可能增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并要求限制非布司他的使用。

FDA得出結(jié)論認(rèn)為，與另一種痛風(fēng)藥別嘌醇相比，使用非布司他會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論是基于FDA對(duì)一項(xiàng)安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果的深入評(píng)估，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用非布司他與心臟相關(guān)死亡以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。FDA已于2017年11月發(fā)布了安全性警示信息，此次是對(duì)該信息的更新。FDA正在更新藥品說明書信息，要求增加黑框警告和新的患者用藥指南；同時(shí)FDA還將限制非布司他的使用，即僅用于使用別嘌醇治療無效或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

FDA于2009年批準(zhǔn)非布司他（商品名Uloric）用于成人痛風(fēng)的治療。痛風(fēng)的發(fā)生是體內(nèi)尿酸積聚，并導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)急性紅腫和疼痛。非布司他通過降低血液中的尿酸水平而發(fā)揮作用。痛風(fēng)是一種慢性疾病，在美國約有830萬成年人受到該疾病影響。治療痛風(fēng)的藥物數(shù)量有限，對(duì)這種疾病的治療需求尚未滿足。

在2009年批準(zhǔn)非布司他上市時(shí)，F(xiàn)DA就要求在處方信息中包括了一個(gè)關(guān)于非布司他治療患者可能發(fā)生心血管事件的警告和注意事項(xiàng)，并要求制造商武田制藥公司進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的上市后安全性臨床試驗(yàn)。非布司他和別嘌醇在痛風(fēng)和心血管疾病患者中的心血管安全性試驗(yàn)（CARES）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲且以心血管事件為終點(diǎn)的試驗(yàn)，在6190名使用非布司他或別嘌醇治療的痛風(fēng)患者中進(jìn)行。該臨床試驗(yàn)在美國、加拿大和墨西哥開展，于2010年4月開始，2017年7月結(jié)束。主要終點(diǎn)是心血管不良事件（MACE）的復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不穩(wěn)定心絞痛伴緊急血運(yùn)重建。次要終點(diǎn)包括MACE復(fù)合終點(diǎn)中的單因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，非劣效性界值為1.3。結(jié)果表明，盡管研究符合預(yù)先規(guī)定的非劣效性界值，但心血管死亡顯著增加（見下表）。此外，總體死亡率顯著增加，主要是受心血管死亡率增加的影響。

FDA提醒患者，如果有心臟病或中風(fēng)病史，應(yīng)告知醫(yī)生權(quán)衡使用非布司他獲益與風(fēng)險(xiǎn)。在服用非布司他期間出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳過快或不規(guī)則、身體一側(cè)麻木或虛弱、頭暈、說話困難、突發(fā)性劇烈頭痛等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。未咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，以免痛風(fēng)癥狀惡化。FDA提醒醫(yī)務(wù)人員，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應(yīng)告知患者注意其心血管風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)上述癥狀立即就醫(yī)。

（美國FDA網(wǎng)站）

加拿大建議含阿片類感冒咳嗽藥禁用于18歲以下兒童和青少年

2019年2月18日，在一項(xiàng)關(guān)于含阿片類感冒咳嗽藥安全性評(píng)估之后，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告，建議加拿大18歲以下兒童和青少年不應(yīng)使用含可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮的感冒咳嗽藥。

在加拿大，3個(gè)阿片類藥物被批準(zhǔn)用于治療感冒癥狀，包括可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮。可待因也被批準(zhǔn)以非處方藥的方式用于治療感冒咳嗽癥狀的低劑量配方中。

加拿大衛(wèi)生部經(jīng)過安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，支持含阿片類感冒咳嗽藥在18歲以下兒童和青少年人群中的有效性證據(jù)有限。此外，雖然沒有發(fā)現(xiàn)任何有利證據(jù)證明含阿片類感冒咳嗽藥與兒童和青少年人群中阿片類物質(zhì)使用障礙相關(guān)，該項(xiàng)評(píng)估確實(shí)發(fā)現(xiàn)早期使用阿片類藥物可能是日后使用成癮性物質(zhì)的一個(gè)因素?？紤]到缺少有效性的確鑿證據(jù)和潛在的長期風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部正采取措施通知加拿大公民關(guān)于此類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，也正在要求生產(chǎn)企業(yè)更新此類產(chǎn)品的安全性信息，以納入加拿大衛(wèi)生部關(guān)于18歲以下兒童和青少年禁用的建議。

致家長和看護(hù)者信息

?   對(duì)于18歲以下兒童和青少年，向醫(yī)務(wù)人員咨詢關(guān)于含阿片類感冒咳嗽藥的替代方案。

?   每次要閱讀治療藥物標(biāo)簽和由藥師和其他醫(yī)務(wù)人員提供的任何安全性信息。

在加拿大兒童和青少年人群中，含阿片類感冒咳嗽藥處方的使用量過去5年內(nèi)一直在下降。在18歲以下兒童和青少年中，目前此類產(chǎn)品使用量僅占加拿大含阿片類感冒咳嗽藥處方分發(fā)量的較小比例（4%）。

加拿大衛(wèi)生部計(jì)劃與“藥品安全和有效性網(wǎng)絡(luò)”協(xié)商，旨在研究在加拿大阿片類藥物使用相關(guān)疾患、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及含阿片類產(chǎn)品使用之間的關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測所有含阿片類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也要求阿片類處方產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)提交在加拿大人群中跟蹤和監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃?？紤]到還有其他含有低劑量可待因OTC類產(chǎn)品以及此類產(chǎn)品潛在的導(dǎo)致濫用風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部啟動(dòng)了一項(xiàng)在兒童和青少年中使用含可待因的非處方產(chǎn)品的評(píng)估，以決定在非處方產(chǎn)品中采取類似的管理措施是否是合適的。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

加拿大警示去鐵酮對(duì)兒童大腦和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)潛在風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月25日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示兒童使用去鐵酮存在潛在的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)。

去鐵酮（商品名：奧貝安可）在加拿大批準(zhǔn)用于去除機(jī)體內(nèi)多余鐵離子的處方藥，這些鐵離子是治療地中海貧血綜合癥（一種造血系統(tǒng)的遺傳學(xué)疾?。r(shí)由血液進(jìn)入機(jī)體中的。去鐵酮推薦用于其他去除鐵離子治療效果不充分時(shí)。去鐵酮2016年7月在加拿大上市，僅可通過名為Ferriprox Assist的限制分發(fā)項(xiàng)目獲得。

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了兒童使用推薦劑量去鐵酮的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)（如行走困難、運(yùn)動(dòng)失調(diào)）潛在風(fēng)險(xiǎn)。此次評(píng)估是由2例文獻(xiàn)中報(bào)告引發(fā)的，這2篇報(bào)告報(bào)道了兒童服用去鐵酮的這一風(fēng)險(xiǎn)。目前去鐵酮的產(chǎn)品安全性信息已警示發(fā)現(xiàn)2例兒童在使用2.5倍推薦劑量的去鐵酮治療時(shí)出現(xiàn)類似的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。

在評(píng)估過程中，加拿大衛(wèi)生部尚未收到與兒童使用去鐵酮相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的加拿大病例。安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)2例兒童使用推薦劑量去鐵酮神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的全球病例：1例病例使用去鐵酮與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)存在相關(guān)性。另1例病例使用去鐵酮可能與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，但存在其他影響因素，如治療情況、其他神經(jīng)性或藥物情況，這些因素也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。2017年歐洲藥品管理局（EMA）得出結(jié)論，兒童暴露在推薦劑量去鐵酮時(shí)，存在神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)，并將此風(fēng)險(xiǎn)納入去鐵酮的產(chǎn)品安全性信息中，但此風(fēng)險(xiǎn)未納入美國的產(chǎn)品說明書中。

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估后認(rèn)為，兒童使用去鐵酮，不僅如產(chǎn)品安全性信息中提示的在高劑量下存在神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)，在推薦劑量下也可能與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)存在關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部將通知生產(chǎn)企業(yè)更新去鐵酮安全性信息中的警示語，用以警示使用推薦劑量去鐵酮也監(jiān)測到兒童神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)病例。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

英國警示卡比馬唑先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月18日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示與使用卡比馬唑相關(guān)的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)，并提醒育齡患者嚴(yán)格避孕。

卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)，包括甲狀腺切除術(shù)的準(zhǔn)備和放射性碘治療前后的輔助治療。在英國，通過英國國家醫(yī)療服務(wù)體系的全科醫(yī)生開具的卡比馬唑處方量每月約有4.5-5萬個(gè)?？ū锐R唑是一種前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑，甲硫咪唑通過阻止甲狀腺激素產(chǎn)生而發(fā)揮抗甲狀腺作用。甲硫咪唑未在英國上市。

孕婦采用適當(dāng)?shù)募谞钕俟δ芸哼M(jìn)治療可以預(yù)防嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥?？ū锐R唑可以透過胎盤屏障，對(duì)胎兒造成傷害。歐盟對(duì)流行病學(xué)研究和病例報(bào)告的審查得出結(jié)論，有證據(jù)表明卡比馬唑與先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是在妊娠頭三個(gè)月和高劑量用藥時(shí)（每天服用卡比咪唑15毫克及以上）。報(bào)告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全（部分皮膚缺失，通常局限于頭部）、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、腹壁和胃腸道缺陷（臍疝、食道閉鎖、臍腸系膜導(dǎo)管異常）和室間隔缺損。

MHRA建議，育齡婦女在使用卡比馬唑治療期間應(yīng)使用有效的避孕方法。藥品說明書要求患者在認(rèn)為自己可能懷孕或計(jì)劃懷孕時(shí)，立即通知醫(yī)生。懷孕期間卡比馬唑只能在臨床上有指征的情況下使用，患者必須經(jīng)過嚴(yán)格的獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且只能在最低有效劑量下使用，無需額外服用甲狀腺激素?？ū锐R唑在以下情況下可以在孕期使用：在懷孕前不能對(duì)潛在疾病進(jìn)行針對(duì)性治療（如甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療），以及懷孕期間新發(fā)疾病或疾病復(fù)發(fā)的情況。如果懷孕期間使用卡比馬唑，建議密切監(jiān)測產(chǎn)婦、胎兒和新生兒。

（MHRA網(wǎng)站）

英國警示卡比馬唑急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月18日英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示與卡比馬唑相關(guān)的急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，并警示患者如果在使用卡比唑治療期間發(fā)生急性胰腺炎，應(yīng)立即永久停止該藥的治療。

卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)，包括甲狀腺切除術(shù)的準(zhǔn)備和放射性碘治療前后的輔助治療。通過英國國家醫(yī)療服務(wù)體系的全科醫(yī)生開具的卡比馬唑處方每月約有4.5-5萬個(gè)?？ū冗溥蚴且环N前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑。甲硫咪唑通過阻止甲狀腺激素產(chǎn)生而發(fā)揮抗甲狀腺作用，未在英國上市。

歐盟的一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)與使用含卡比馬唑和甲硫咪唑產(chǎn)品相關(guān)的急性胰腺炎的上市后報(bào)告。在英國，55年來沒有收到與卡比馬唑治療相關(guān)的急性胰腺炎黃卡報(bào)告，但是在其他國家收到了少量報(bào)告。雖然目前對(duì)急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制并不十分了解，但患者再次暴露于卡比馬唑后會(huì)導(dǎo)致急性胰腺炎復(fù)發(fā)，且發(fā)病時(shí)間縮短，表明了該藥導(dǎo)致急性胰腺炎可能是一種免疫機(jī)制。

MHRA建議，患者治療期間發(fā)生急性胰腺炎必須立即停用卡比馬唑，并在評(píng)估患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上選擇替代療法。對(duì)于以前使用過卡比馬唑或甲硫咪唑并發(fā)生急性胰腺炎的患者，必須避免再次暴露于卡比馬唑，因?yàn)樵俅问褂迷撍幙赡軐?dǎo)致危及生命的急性胰腺炎復(fù)發(fā)，且發(fā)病時(shí)間縮短。含有卡比馬唑的產(chǎn)品信息正在更新，以包括急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

（MHRA網(wǎng)站）

歐盟和美國不建議軟組織肉瘤新患者啟用奧拉單抗治療

2019年1月23日和24日，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）網(wǎng)站先后發(fā)布信息，不建議軟組織肉瘤（STS）新患者啟用奧拉單抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）治療。

EMA和FDA網(wǎng)站信息指出，Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ANNOUNCE研究）的初步結(jié)果顯示，奧拉單抗不能有效延長STS患者的總生存期（OS），奧拉單抗的臨床獲益未得到確證，因此不建議新患者啟用奧拉單抗治療。對(duì)于目前正在使用奧拉單抗的患者，EMA建議如果患者從當(dāng)前治療中有所獲益，醫(yī)生可以考慮繼續(xù)現(xiàn)有治療；美國FDA則建議患者就是否繼續(xù)使用奧拉單抗咨詢醫(yī)生。

2016年10月19日，美國FDA通過加速審評(píng)，批準(zhǔn)奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用于不能通過放射治療和手術(shù)治愈、但組織學(xué)分型適宜使用蒽環(huán)類藥物的STS。同年11月9日，EMA有條件批準(zhǔn)奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用于不能手術(shù)切除和放射治療、既往未接受過多柔比星治療的晚期STS。上述審評(píng)結(jié)論的主要支持性證據(jù)是一項(xiàng)納入133名患者的隨機(jī)、陽性對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥組的中位OS為26.5個(gè)月（95% CI：20.9，31.7），多柔比星單獨(dú)用藥組的中位OS為14.7個(gè)月（95% CI：9.2，17.1），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)樣本量有限，美國FDA和歐盟EMA均要求企業(yè)開展更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以確證和進(jìn)一步澄清奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合療法對(duì)STS的臨床獲益。

ANNOUNCE研究是奧拉單抗生產(chǎn)企業(yè)（美國禮來）為進(jìn)一步確證該藥品的有效性和安全性而開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究已于近期完成，生產(chǎn)企業(yè)尚未披露全部結(jié)果。根據(jù)目前公布的初步數(shù)據(jù)，ANNOUNCE研究在總研究人群（HR：1.05；奧拉單抗+多柔比星組中位OS 20.4個(gè)月、安慰劑+多柔比星組中位OS 19.7個(gè)月）和平滑肌肉瘤亞組（HR：0.95；奧拉單抗+多柔比星組中位OS 21.6個(gè)月、安慰劑+多柔比星組中位OS 21.9個(gè)月）中均未達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。此外，在總研究人群中，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥組未顯示出無進(jìn)展生存期（PFS）的獲益（HR：1.23；奧拉單抗+多柔比星組中位PFS 5.4個(gè)月，安慰劑+多柔比星組中位PFS 6.8個(gè)月），PFS是ANNOUNCE研究的次要終點(diǎn)之一。

EMA指出，ANNOUNCE研究沒有發(fā)現(xiàn)新的奧拉單抗安全性問題，兩組的安全性可比。美國FDA信息顯示，Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)的最常見（≥20%）的不良反應(yīng)包括：惡心、疲勞、中性粒細(xì)胞減少、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、脫發(fā)、嘔吐、腹瀉、食欲減退、腹痛、神經(jīng)病變以及頭痛，13%接受奧拉單抗治療的患者出現(xiàn)了輸液相關(guān)反應(yīng)。

歐盟范圍內(nèi)約有1000余名患者正在接受奧拉單抗治療，EMA將向可能處方奧拉單抗的醫(yī)務(wù)人員發(fā)送信函，告知當(dāng)前研究結(jié)果和治療建議。美國FDA正在評(píng)估數(shù)據(jù)，并與生產(chǎn)企業(yè)共同研究適宜的后續(xù)措施。

（歐盟EMA網(wǎng)站、美國FDA網(wǎng)站）